191627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol-származékok és sóik, valamint ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191627 4 A találmány szerinti aktív vegyületeket adalékként használhatjuk vérhez, vérhelyettesítőkhöz vagy minden olyan folyadékhoz, amelyeket leválasztott testrészek, például végtagok vagy szervek mesterséges vérkeringetéséhez vagy perfúziójához alkalmaznak, akár kapcsolatban vannak azok az eredeti testtel, akár nem, vagy transzplantációhoz vannak előkészítve. Az aktív vegyületeket állatokon, például macskákon, kutyákon, nyulakon, majmokon és patkányokon végzett olyan laboratóriumi kísérleteknél is felhasználjuk, amelyek szerv- és végtagátültetésre irányuló új módszerek kifejlesztésére irányulnak. Az aktív vegyületeknek bizonyos értágító hatásuk is van, így emlősöknél, beleértve az embereket is, magas vérnyomás kezelésére is felhasználhatók. Az aktív vegyületeket alkalmazhatjuk továbbá angina pectoris kezelésére és megelőzésére, valamint sokk kezelésére és kialakulásának késleltetésére, továbbá migrén és asztma kezelésére is. Az alkalmazásra kerülő aktív vegyületek mennyisége függ az adagolás módjától és a kezelés körülményeitől. Emlősöknél — beleértve az embereket is — az alkalmas dózis 0,1 és 300 mg között, előnyösen 0,5 és 10 mg között (például 8 mg) van testtömegkilogrammonként. Felnőtt embereknél orális adagolás esetén a dózis 50—1800 mg, előnyösen 200—900 mg, különösen 300—700 mg, például 550 mg, háromszori adagban naponta. Bár a találmány szerinti aktív vegyületeket önmagukban is adagolhatjuk, előnyösebbe azonban a gyógyszerkészítmény formájában való adagolás. A találmány szerinti ember- vagy állatgyógyászati gyógyszerkészítmények a fenti aktív vegyületeket tartalmazzák. Ezeket a készítményeket, ember- és állatgyógyászati célra történő felhasználásnál egyaránt, a fenti aktív vegyületek és gyógyászatilag elfogadható hordozók és adott esetben más kompatibilis, gyógyhatású anyagok összekverésével állítjuk elő. A készítmények egységdózisban 60 mg és 1,5 g közötti aktív vegyületet tartalmazhatnak. A készítményeket alkalmazhatjuk orálisan, rektálisan, vaginálisan vagy parenterálisan. Előnyös készítmények a tabletták, kapuszulák, elixirek és injekciózható szuszpenziók vagy oldatok. A készítményeket hagyományos módszerekkel készítve, egységdózisokban szereljük ki. Általában úgy járunk el, hogy az aktív vegyületeket (alapvegyület vagy fizizológiailag elfogadható sója formájában) a kívánt hordozóanyaggal (folyadék vagy finom eloszlású szilárd hordozó) egyenletesen, jól elkeverjük, majd a kívánt formára formázzuk. A találmány szerinti eljárást a következő példákban részletesen ismertetjük. A példákban minden hőmérséklet °C-ban van megadva. 1. példa l-(4-Karboxi-2-klór-benzil)-inúdazol előállítása a) 4-Bróm-metil-3-klór-benzonitríl előállítása 5,0 g (0,033 mól) 3-klór-4-metil-benzonitrilt, 5,87 g (0,033 mól) N-bróm-szukcininimidet és 0,08 g 2,2 -azobis(2-metil-propio)nitrilt 40 ml vízmentes szén-tetrakloridban elkeverünk és visszafolyatás és wolfram-szálas lámpával való megvilágítás mellett 2 órán át keverünk. Ezután a reakciókeveréket melegen leszűrjük, csökkentett nyomáson betöményítjük, és a kapott barnaszínű olajat hűtéssel megszilárdítjuk. Petroléter (f.p. 40-60 °C)-éter elegyből átkristályosítjuk, a kapott termék a kívánt 4-bróm-metil-3-klór-benzonitril sárga kristály formájában, o.p.-ja 80—83 °C. b) 1 -{2-Klór-4-eiano-benzil)-imidazol előállítása 0,04 g (0,15 mmól) 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekánt (18-korona-6) és 0,15 g (1,34 mmól) kálium-terc-butoxidot és 5 ml vízmentes étert összekeverünk, hozzáadunk 0,08 g (1,18 mmól) imidazolt, majd 0,33 órai keverés után cseppenként 5 ml vízmentes éterben oldott 0,03 g (1,3 mmól) 4-bróm-metil-3-klór-benzoíitrilt adagolunk a keverékhez és a keverést további 3 lírán át folytatjuk, és egy éjjelen át állni hagyjuk. Következő napon 8 ml vizet adunk a keverékhez és a szerves 'ázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 15 ml éterrel extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, telített sóoliattal (10 ml) mossuk, majd magnézium-szulfáton szántjuk. Ily módon barna színű szilárd anyagot kapunk, 3zt kromatografálással tisztítjuk, az eluálást 9:1 arányú -doroform.metanol eleggyel végezve. A frakciók betöméryítése után a terméket halványsárga kristályok formájában nyerjük. :) l-(4-Karboxi-2-klór-benzil)-imidazol hidroklorid előállítása 0,2 g (0,92 mmól) l-(2-klór-4-ciano-benzil)-imidazolt és 3 ml 6 mólos sósavat forrás közben 3 órán át keverünk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott fehér kristályos anyaghoz 10 ml etanolt adunk és a keveréket ismét betöményítjük. Ezt a műveletet háromszor ismételjük, végül a kapott szilárd anyagot etil-acetát — petrol-éter (f.p. 40-60°C) elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon nyerjük az l-(4-karboxi-2-klór-benzil)-imidazol hidrokloridot fehér lemezes for-, mában, o.p.-ja 265—269 °C. 2. példa Etil-(E)-3-(3-klór-4-(imidazol-l-il-metil)-fenil/prop-2--enoát előállítása a) Réz-cianid előállítása 1080 g (4,33 mól) réz-szulfát-pentahidrát és 3000 ml víz erőteljesen kevert oldatát 60 °C-ra melegítjük, miközben cseppenként adagolt 2 mólos sósavval az oldatot kongó vörös indikátor mellett megsavanyítjuk. Ezután az oldathoz 50—60 °C-on 276,15 g (1,453 mól) nátriummetabiszulfit 870 ml vízzel készített oldatát adjuk, erőteljesen keverjük és 60 °C-on hozzáadjuk 302,4 g (4,64 mól) kálium-cianid 870 ml vízzel készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket még további fél órán át 60 °C-on keverjük, szűrjük és a maradékot meleg vízzel jól átmossuk. b) 3-Klór-4-metil-benzonitril előállítása 515,01 g (3,64 mól) 3-klór-4-metil-anilin, 930 ml koncentrált sósav és 930 ml víz keverékét 0 °C-ra hűtjük, majd 0—5 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 259,77 g (3,765 mól nátrium-nitrit)/540 ml vízzel készült oldatát. Ezután az a) lépés szerint készített rézcianidot nátrium-cianid oldatban (421,98 g nátriumcianid 1350 ml vízben) oldjuk, az oldatot 70 öC-ra melegítjük és az előzőekben leírtak szerint készített hideg diazónium-só oldatot 60-70 °C hőmérsékleten cseppenként az erőteljesen kevert réz-cianid oldathoz adagoljuk, majd további fél órán át még keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 3000 ml étert adunk, majd leszűrjük. Az éteres fázist elválasztjuk és először 1500 ml 2 mólos sósavval majd 1500 ml vízzel mossuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így kapott barna színű szilárd anya3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
