191627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol-származékok és sóik, valamint ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 191 627 6 got vákuumban ledesztilláljuk, így nyerjük a kívánt 3-klór-4-metil-benzonitrilt (f.p.-ja 120—126 °C/21,3.102 Pa nyomáson) sárga szilárd anyag formájában. Vizes etanolból való átrksitályosítás után a termék fehér kristályos anyag, o.p.-ja 46,5-47,5 °C. c) 3-Klór-4-metil-benzaldehid előállítása 4.0 g (26,39 mmól) 3-klór-4-metil-benzonitril, 72 ml 75 tfX-os hangyasav és 4,8 g 50/50 arányú nikkel-alumínium ötvözet keverékét 2 órán át visszafolyatás mellett keverjük, majd melegen leszűrjük (Hyflo szűrőn) és a maradékot meleg etanollal jól átmossuk. A szűrletet ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, és a kapott nyúlós szilárd anyagot bepároljuk. Ily módon nyerjük a kívánt 3-klór-4-metil-benzaldehidet, színtelen olaj formájában, f.p.: 73-74 °C/l,06xl02 Pa nyomáson. d) Etil-3-(3-klór-4-metil-fenil)-prop-2-enoát előállítása 0,93 g (19,35 mmól, 50%-os olajos diszperzió formájában) nátrium-nitrit és 30 ml vízmentes 1,2-dimetoxietán keverékét keverés közben száraz nitrogénatmoszférában 4,35 g (19,4 mmól), 10 ml vízmentes 1,2-dimettoxi-etánnal készített foszforsav-trietil-észter oldattal kezeljük, majd az adagolás befejeztével a keveréket további 1 órán át keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 3 g (19,41 mmól) 3-klór-4-metil-benzaldehid 10 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát adagoljuk cseppenként és a keverést környezeti hőmérsékleten még 1,5 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután 50 ml jeges vízbe öntjük, a kapott olajat elválasztjuk és a vizes oldatot háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldat csökkentett nyomáson való betöményítése után kapott barna olajat ledesztilláljuk, ily módon nyerjük az etil-3-(3-klór-4-metil-fenil)-prop-2-enoátot színtelen olaj formájában, f.p.-ja 98-104 °C/0,565xl0 2 Pa nyomáson. e) Etil-3-(4-bróm-metil-3-klór-fenil)-prop-2-enoát előállítása 10.0 g (44,5 mmól) etil-3-(3-klór-4-metil-fenil)-prop-2-enoát, 31,7 g (178,1 mmól) N-bróm-szukcinimid és 0,1 g 2,2’-azo-bis (2-metil-propio-nitril) és 100 ml széntetraklorid keverékét visszafolyatás és wolfram-szálas lámpával való megvilágítás mellett 5 órán át keverünk. Ezután további 1,0 g 2,2’-azo-bis (2-metil-propio-nitril)-t adagolunk a keverékhez és további 6,5 órán át megvilágítjuk. A reakciókeveréket ezután melegen leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a kapott sötétbarna olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást petrol-éter/kloroform (7/3) elegyével végezve. Ily módon nyerjük a kívánt etil-3-(4-bróm-metil-3-klór-fenil)-prop-2-enoátot színtelen olaj szilárd anyag formájában, o.p.-ja 263-265 °C. f) Etil-3-(3-klóri4-imidazol-l-il-metil)-fenil/-prop-2--enoát előállítása 0,078 g (1,14 mól) imidazolt 0,03 g (1,14 mmól) 18-korona-6 éter és 0,15 g (1,34 mmól) kálium-tercbutoxid 5 ml vízmentes éterrel készült oldatához adunk keverés közben. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 0,4 g (1,32 mmól) etil-3-(4-bróm-metil-3-klór-fenil)-prop-2- -enoát 3 ml vízmentes éterrel készült oldatát és a keveréket egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverük. Ezután 4 ml vizet adunk hozzá a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist háromszor 5 ml éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, 10 ml telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldat betöményítése után sárga kristályos anyagot nyerünk, amelyet vizes etanolból átkristályosítunk, így nyerjük a terméket sárga lemezes anyag formájában, o.p.: 112-114 °C. 3. példa (E)-3-/3-Klór-4-(imidazol-l-il-metilJ-fenil/-prop-2-énsav-hidroklorid előállítása 0,1 g (0,31 mmól) etil-(E)-3-/5-Wór-4-(lH-imidazolilmetil)-fenil/-prop-2-enoát és 2 ml 6 mólos sósav keverékét 2 órán át keverés közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson betöményítjük, majd hozzáadunk 4 ml etanolt és ismét betöményítjük. Ezt a műveletet négyszer megismételve fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet etanol/petroléter (f.p.: 40—60 9^) elegy é bői átkristályosítva nyerjük az (E)-3-/3-klór-(4-imidazol-l-il-metil)-fenil/-prop-2-énsav hidrokloridját fehér szilárd anyag formájában, o.p. : 218—220 °C. 4. példa Etil-3-/3-bróm-4-(imidazol-l-il-metil)-fenil/-prop-2- enoát előállítása a) 3-Bróm-4-metil-benzaldehid előállítása Ezt a vegyületet Eizember és Ammons (Organic Preparations and Procedures Int. 1974 (5), 251) eljárása szerint állítottuk elő. A kapott tennék beige-színű, kristályos anyag, o.p.: 47—49 ”C. b) Etil-3-(3-bróm-4-metil-fenil)-prop-2-enoát előállítása 10,84 g (0,226 mól) (50%-os olajos diszperzió formájában) nátrium-hibrid és 240 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etán keverékéhez keverés közben száraz nitrogénatmoszférában cseppenként 60 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban oldott 50,6 g (0,226 mmól) foszforsav-trietil-észtert adagolunk. Az adagolás befejeztével a reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 60 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban oldott 45 g (0,226 mól) 3-bróm-4-metil-benzaldehidet adagolunk hozzá cseppenként 1,5 óra alatt, és a keveréket környezeti hőmérsékleten 1 éjjelen át keverjük. Következő nap az anyagot 1,5 órán át keverés közben visszafolyatás mellett melegítjük, majd lehűtjük. Ezután az anyagot kevert jeges vízbe öntjük és a képződött olajat háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Ezután az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Az így nyert sárga olaj desztillációja után nyerjük a kívánt etil-3-(3-bróm-4-metil-fenil)-prop-2-enoátot fehér szilárd anyag formájában, f.p.: 124-126 °C/0,19xl02 Pa c) Etil-3-/3-bróm-4-(bróm-metil)-fenil/-prop-2-enoát előállítása 4 g (0,015 mól) etil-3-(3-bróm-4-metil-fenil)-prop-2-enoát, 5,34 g (0,03 mól) N-bróm-szukcinimid és 0,2 g 2,2’-azo-bisz (2-metil-propionitril), valamint 25 ml vízmentes szén-tetraklorid keverékét wolfram-szálas lámpával megvilágítva 14 órán keresztül keverjük, majd egy éjjelen át környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk. Következő napon a reakciókeveréket ismét forrásig melegítjük, melegen szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így nyert barna színű olajat kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform/metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott termék etil-3-(3-bróm-4-(bróm-metil)-fenil/-prop-2-enoát, fehér szilárd anyag formájában. d) 0,25 g (3,67 mmól) imidazol, 0,42 g (3,75 mmól) kálium-terc-butoxid, 1,29 g (3,7 mmól) etil-3-/3-bróm-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
