191600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-amino-etil)-piridin- vagy pirazin-származékok előállítására
1 191 600 2 A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletű (l-aJkoxi-2-amino)-etil-piridin-, vagy pirazin-származékokat és gyógyászatilag megfelelő sóit, a képletben X jelentése -CH= vagy —N=, Rj jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 jelentése morfolino-, pirrolidino-, 4-(2-pirimidinilj-piperazino-csoport vagy 4-fenil-piperazino-csoport, amelyben a fenilcsoport egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített lehet, 5 X jelentése -CH=, a metilcsoport az oldallánchoz képest a 4-es helyzetben kapcsolódik a heterociklusos gyűrűhöz, és jelentése 4 - len il - piperazini! - csoport, amely előnyösen fenilcsoporttal van helyettesítve. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy 10 e§y (IV) általános képletű vegyületet, a képletben X jelentése —CH— vagy -N=, R, jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, Hal jelentése halogénatom, előnyösen bróm-, vagy 15 klóratom, állítunk elő. A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény előállítása, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet, illetve gyógyászatilag megfelelő sóit tartalmazza. A találmány szerinti készítményt hörgőösszehúzódást gátló szerként alkalmazhatjuk. A technika állásából ismeretesek 2-aikoxi-etilamino-oldalláncot tartalmazó vegyületek. így például az 1 385 772 és a 1 404 442 számú francia szabadalmi leírások olyan (II) általános képletű vegyületeket ismertetnek, a képletben R0 jelentése hidrogénatom, Rt, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, vagy alkoxiesoport, vagy halogénatom, R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Rt jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, amelyek gyulladáselíenes, vérnyomáscsökkentő és vizelethajtó tulajdonsággal rendelkeznek. Az 1 551 993 számú angol szabadalmi leírás olyan vegyületeket ismertet, amelyekben a fenilcsoport nem szubsztituált heterociklusos csoporttal van helyettesítve. Ezek a vegyiiletek (III) általános képlettel írhatók le, a képletben Rí jelentése hidrogénatom, hidroxiesoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, vagy alkoxiesoport és halogén atom. A vegyületek antihisztaminok és bradikinézia ellenes tulajdonsággal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az eddig ismert vegyületektől eltérő biológiai hatással és kedvezőbb terápiás hatásfokkal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a (111) általános képlettel jelölt vegyületektől abban különböznek, hogy az oldallánc a nitrogénatomhoz viszonyítva mindig a hármas helyzetben kapcsolódik a heterociklusos gyűrűhöz, amely metilcsoporttal van helyettesítve. egy (V) általános képletű aminnal, a képletben 20 25 30 R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, vagy R- és R3 a hozzájuk kapcsolódó nítrogénatommal együtt heterociklusos csoport, mint például pirrolidino-, morfolino-, 4-fenil-piperazino-, — amelyben a fenilcsoport egy vagy több szubsztttuenssel, mint például halogénatommal, 1—5 szénatomos alkil-, vagy 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal lehet helyettesítve — vagy 4-(2-pirímídinil)-piperazino-csoport; vagy annak olyan reakcióképes származékával, amelyben a hidrogénatom fématomnál vagy fémszármazékkal, mint például nátriummal vagy lítiummal van helyettesítve, kondenzál ta tunk. 35 A találmány szerinti eljárás két reakciólépésből áll, amelyek az 1. és 2. reakcióvázlattal irhatok le. Kiindulási anyagként metilcsoporttal szubsztituált 2-viíil-piridínt, vagy 2-vinil-pirazint alkalmazunk. Az első lépésben (1. reakcióvázlat) a vinil-piridirs 40 vagy vinil-pír az in-származó kokra, megfelelő alkohol jelenlétében, Nbróm-amiddal vagy' N-bróm-imiddel addíciós reakcióban alkoxiesoportot és brómot addicionálunk. A második koncenzációs lépésben (2. reakcióvázlat) az előző lépésben kapott vegyületeket egy (V) általános képletű aminnal szerves oldószeres közegben nátrium-karbonát jelenlétében reagáltatunk, az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten történő gp melegítéssel. Az (l) általános képletű vegyületek gyógy szerészetileg megfelelő sóit a szabad bázisból szerves vágyszervetlen savakkal, mint például sósavval, hidrogénbromiddal, ecetsavva], foszforsawal, metánszulfon- 55 savval, maleinsavval, fumársawal, borostyánkősavvá vagy borkősawal képezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek képletében 60 Rí ás R3 jelentése 1—5 szénaíomosalkilcsoport,előnyösen rnetil-, etil-, prop;'-, terc-buti!-, szekbutil-, és pentilcsoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását különösen a hörgőösszehúzódást gátló 2
