191600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-amino-etil)-piridin- vagy pirazin-származékok előállítására
3 191 600 4 hatást az alábbiakban részletezett farmakológiái vizsgálatokkal határozzuk meg. A hörgőösszehúzódást gátló hatást háromszínű tengeri malacokon, K onze tt és Tossler módszere szerint vizsgáljuk. Az állatokat etil-karbámáttaf érzéstelenítjük, majd légcsőmetszés után az állatokat mesterségesen lélegeztetjük, miközben a légcsőben levő nyomást folyamatosan regisztráljuk. A vizsgálatok anyagok beadagolása előtt és után különböző időtartamok elteltével intravénásán hisztamint 5 Mg/kg dózisban adagulunk be. Az intravénásán beadagolt vegyületek hatását a kezelés előtti és utáni hörgőösszehúzódás amplitúdójának összehasonlításával értékeljük oly módon, hogy kiszámítjuk a százalékos változást és a hatás időtartamát. A vizsgálatok eredményeit az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Vegyület * Dózis (mg, i.v.) %-os hörgőösszehúzódás csökkenése A hatás időtartama (perc) 1. 5,00 56,5 > 60 2. 0,05 85,0 >120 3. 5,05 50,0 > 15 6. 0,025 90 >120 7. 0,25 97 > 60 8. 0,10 95 > 15 9. 0,25 98 30 10. 1,00 100 > 60 11. 0,25 100 > 60 12. 0,50 91 > 60 14. 5,00 82 45 15. 0,05 80 60 16. 0,10 79 45 A táblázatba foglalt adatokból jól látszik, hogy a találmány szerinti vegyületek hörgőösszehúzódást gátló tulajdonsággal rendelkeznek. Ez különösen a 2., 6., 7., 8., 15. és 16. - ezen belül is a 6. -- vegyületek esetében nyilvánvaló, amint az a hatás-intenzitás és a hatás-fennállás idejének értékeiből kitűnik. A 6. vegyület esetében az EDS0 érték ennél a vizsgálatnál 0,0019 mg/kg testsúly nagyságúnak adódott, amely ugyancsak a vegyület hatékonyságát támasztja alá. A találmány szerinti' vegyületek hörgőösszehúzódást gátló hatását egyéb ismert vizsgálatokkal is meghatározzuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem toxikusak. Egereken végzett vizsgálattal perorális adagolással az LD50 értéke 300-800 mg/kg értéknek adódott. A találmány szerinti vegyidéteket és gyógyszerészetileg megfelelői sóikat használhatjuk például görcsös hörghurut, krónikus légzési elégtelenség és légzési allergiák kezelésében, valamint tüdőfunkció vizsgálatában. * *A vegyíllelei: összetételét a 2. táblízat tartalmazza. A találmány szerinti vegyületeket a gyógyszerészeiben alkalmazott szokásos vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítva 1-100 mg/nap, előnyösebben 10—100 mg/nap dózisban alkalmazzuk a humán gyógyászatban. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan, injekció formájában vagy a technika állásából ismert módon galenusi kiszerelésben is alkalmazhatjuk. A galenusi kiszerelés módját a következő példákban ismertetjük: hatóanyag (6. vegyület) 4 mg Laktóz 80 mg Gabonakeményítő 12,5 mg Polyvidone K 30 3 mg Magnézium-sztearát 0,5 mg 1000 db tabletta készítéséhez a szükséges mennyiségű hatóanyagot, laktózt és gabonakeményítőt összekeverjük és a keveréket a Polyvidone oldatával nedvesítjük. A homogén keveréket extrudálással granulátumokká alakítjuk. A granulátumokat megszárítjuk, hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és a keverékből préseléssel 100 mg átlagsúlyú tablettákat alakítunk ki. Injekció összelő tele: hatóanyag (6. vegyület) 3 mg Propán-l,2-diol 1,5 ml Glükóz 250 mg Víz 5 ml 2 liter injekció készítéséhez a szükséges mennyiségű hatóanyagot propán-1,2-dióiban feloldjuk. A két oldatot egyesítjük és 2 literre egészítjük ki. A kapott oldatot 0,22 Mm cellulóz-acetát membránon átszűrjük, majd 5,15 ml-es ampullákba töltjük. 1. példa l-[2-Metoxi-2-(6-metil-3-piridil)-etil]-4-fenilpiperazin előállítása 1. lépés 1,0 1 metanolt tartalmazó lombikba 154,5 g N- bróm-acetamidot adagolunk állandó keverés mellett, 0°C hőmérsékleten. Ezután a keverés további fenntartása mellett a reakcióelegybe 133,2 g 2-metil-5- vinil-piridint adagolunk be, miközben a hőmérsékletet szobahőfokra hagyjuk felemelkedni. A reakció végén a 2-metil-5-(l-metoxi-2-bróm)elil-piridint vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott olajat szokásos módon tisztítjuk és nátriumkarbonátról ledesztilláljuk. 150 g terméket kapunk, amelynek forráspontja 94 °C. 2. lépés 16,1 g (0,07 mól) 2-metil-5-(l-metoxi-2-bróm)etil-piridint és 9,4 g N-fenil-piperazint 50 ml butanolbin feloldunk, majd az oldatot egy hűtővel felszerelt lombikba helyezzük. Az oldathoz 9,4 g nátrium5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
