191597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(2-indanil)-imidazolil-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 19t 597 2 A találmány tárgya eljárás új 2-(2-indenil)-imidazolin-származckok előállítására, e vegyületek szabad bázis formájában az (I) általános képlettel adhatók meg, álról Rí hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot, benzil-, fenetil- vagy metoxicsoportot és R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. E vegyületek savaddíciós sók, különösen gyógyszerészetileg elfogadható sók alakjában is előállíthatok. A találmány szerinti vegyületek közül előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rt és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent. A találmány szerinti vegyületek ismert eljárással állíthatók elő valamely (II) általános képletű 2,3-dihidro-lH-2-indénkarbonsav-származékból - ahol R’ metil- vagy etilcsoportot jelent — kiindulva, melyet R2NHCH2C!I2NH2 általános képletű diaminnal reagáltatunk trimetil-alumínium jelenlétében, az 1. reakcióvázlat szerint. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű észter, ahol Rj hidrogénatomot jelent, például Perkin és Revay [J. Chem. Soc. 65, 228 (1894)] eljárása szerint állítható elő. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, álról R2 alkil-, benzil- vagy fenetilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy az észtert a 2. reakcióvázlat szerint először bázissal, mint lítium-diizopropil-amiddal (LDA) reagáltatjuk az anion létrehozása céljából, majd alkilezést végzünk RjX általános képletű vegyülettel, ahol X elektrofil csoportot, mint jód- vagy brómatonrot jelent. Végül azoknak a (II) általános képletű végyületeknek az előállításához, ahol Rt metoxiesoportot jelent, a 3. reakcióvázlat szerint 2 - hidroxi - 2,3 - dihidro - 1H - 2 - indénkarbonsavat használhatunk, melyet ismert módon R’OH általános képletű alkohollal észterezünk, metil-jodiddal nrefilézünk nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, mint dimetil-formamidban. A fenti sav a C. R. Acad. Sei. Paris, 263, 325-329 (1966) közlemény szerint állítható elő. A következő példák részletesebben ismertetik a találmány szerinti vegyületek előállítását. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrumok alátámasztják a kapott vegyületek szerkezetét. 1. példa 2-(2,3-Dihidro-lH-2-indenil)-4,5-dihidro-lH-ínridazol 3-nyakú lombikba argongáz alatt bemérünk 26 ml (62,4 millimól) trimetil-alumíniumot (25 % hexános oldat) és 50 ml toluolt. 0—5 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 3,8 g (63,7 millimól) etilén-dlamint 20 ml toluolban oldva. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 50 °C-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten cseppenként 7,05 g (0,04 mól) metiI-2,3-dihidrolH-2-indénkarboxilátot adunk hozzá. A hexánt ledesztilláljuk és az el egy et a toluol viszszafolyási hőmérsékletén melegítjük 45 percig. Lehűtve 60 ml vízzel hídrólizáljuk, hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, a trimetil-alumíniumotleszűijük, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot petroléterrel eldörzsöljük. Olvadáspont: 122—123 °C. A fumarátsó előállítása céljából izopropanolban 6,4 g (34,3 millimól) bázist 3,7 g (31,6 millimól) futnársawal keverünk el. Az elegyet szárazra pároljuk és a fumarátof etanolból átkristályositjuk. Olvadáspont: 202-203 °C. 2. példa 2-(2-Propil-2,3-dihidro-ll!-2-indcnil)-4,5-dihidro-IH-imidazol a) 6,7 ml (48 millimól) diizopropil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatába —78 °C-on, argongáz alatt bevezetünk 30 ml (48 millimól) 16 M hexános butil-lítium-oldatot. 1 óráig —78 °C-on keveijiik, majd hozzáadunk 7,05 g (40 millimól) metil-2,3-dihidro-lH-2-idénkarboxilátot 30 ml tetrahidrofuránban oldva. A keverést —78 °C-on 1 óráig folytatjuk és hozzáadunk 34 g vagy 19,5 ml (0,2 mól) propil-jodidot. 1 óráig —78 °C-on keverjük, az elegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, még egy óráig keverjük, majd az elegyet jeges vízre öntjük, éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat J60—470 °C-on mintegy 2600 Pa nyomáson desztilláljuk, majd szilikagél-oszlopon tisztítjuk metilénklorid/petroléter (60:40) eleggyel eluálva. b) Lombikba bemérünk 19,7 ml vagy 3,38 g (47 millimól) trimetil-alumíniumot (25 % hexános oldat) 50 ml toluolban oldva, majd 0-5 °C között, argongáz alatt cseppenként hozzáadunk 3,3 ml vagy 2,87 g (48 millimók) etilén-diamint 20 ml toluolban oldva. A keveréket 50 °C-ra melegítjük és cseppenként 6,55 g (30 millimól) fentebb kapott olajat adunk hozzá 20 ml toluolban oldva. Az elegyből a hexánt lepároljuk, majd a toluol visszafolyási hőmérsékletén 45 percig melegítjük. Lehűtjük és cseppenként 45 ml vizet adunk hozzá. Etil-acetát hozzáadása után a szilárd anyagot leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk; olvadáspont: 141-142 °C. A fmnarátsót izopropanolos fumársavoldatta! állítjuk elő. A kivált sót oianclhól títkristályosíljuk. Olvadáspont: 186—187 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
