191597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(2-indanil)-imidazolil-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191 597 4 3. példa 2-{2,3-Dihidro-l H-2-indenil)-1 -me til A ,5-dihid roll l-iinidazol Lombikba bemérünk 16,4 g vagy 2,81 g (39 millimól) trimetfl-alumíniumot (25 % hexános oldat) 50 ml toluolban oldva, majd 0—5 °C közötti hőmérsékleten, argongáz alatt cseppenként 3,51 ml (vagy 2,95 g) (40 millimól) N-metil-etilén-diamint adunk hozzá 50 ml toluolban oldva. A keveréket 50 °C-ra melegítjük és cseppenként 4,4 g (25 millimól) metil-2,3-dihidro-lH-2-indénkarboxilátot adunk hozzá. A keverékből a hexánt lepároljuk, majd a toluol visszafolyási hőmérsékletén 45 percig melegítjük. Lehűlés után cseppenként hozzáadunk 37,5 ml vizet. A preparálást az előző példában leírtak szerint fejezzük be. A fumarát olvadáspontja 171-172 °C. 4. példa 2-(2-Metoxi-2,3-dihidro-1 H-2-indenil)-4,5 -dihidrolH-imidazol a) 40,5 g (0,227 mól) 2-hidroxi-2,3-dihidro-lH- 2-indénkarbonsavat fölös mennyiségű etanolban oldott 32,5 g (0,273 mól) tionil-klorid jelenlétében 8 óráig visszafolyatási hőmérsékleten észterezünk. A kapott etil-észter 90—91 °C-on olvad meg. b) Erlenmeyer-lombikba argongáz alatt bemérünk előzőleg pentánnal mosott 2,1 g (0,44 mól) 50 % NaH- oldatot, 50 ml tetrahidrofuránt és 5 ml dimetilformamidot. Cseppenként hozzáadjuk a fentebb előállított hidroxilezett észter 8,25 g-ját (0,04 mól), ami hidrogéngáz-fejlődést eredményez. Környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd hozzáadunk 12,5 ml (vagy 28,4 g) (0,2 mól) nietiljodidot, és környezeti hőmérsékleten még 4 óráig keverjük. Ezután a keveréket sósavval megsavanyított vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagél-oszlopon tisztítjuk metilén-kloriddal eluálva. c) Reaktorba bemérünk 40 ml toluolt és 20,7 ml (49,5 mól) uimetil-alumíniumot (1,6M hexános oldat.) Cseppenként hozzáadunk 3,04 g (50,6 millimól) etilén-diamint 20 ml toluolban oldva, miközben a hőmérsékletet 0—5 °C között tartjuk. Környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 50 °C-ra melegítjük, cseppenként hozzáadunk a fentebb előállított olajból 7 g-ot (31,7 millimól) 30 ml tötrahidrolüránban oldva. A hexánt lepároljuk, majd az elegyet a toluol viszszaí ilyási hőmérsékletén 45 percig melegítjük. Lehűlni hagyjuk, majd a keveréket 45 ml vízzel hidr ilizáljuk és clil-acclátol adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk és bepároljuk. A maradékot izopropanollal felvesszük és fumaráttá alakítjuk át. Olvadáspont: 129—130 °C. A következő táblázat a találmány szerinti különböző vegyületek szerkezetét és fizikai jellemzőjét mutatja be. Táblázat (I) általános képletii vegyidet Vegyi! - let Rr r2 Olvadáspont (°c, fumarát) I. H H 202-203 2.-CH2CH, H 182-183 3.-ch2ch2ch3 H 186-187 4.-ch2ch2ch3ch3 H 178- 179 5.-ch2c6h5 H 158-159 6. -CH^HíCsHs • H 180-181 7. H-ch3 171-172 8. I o n zc OJ H 129-130 A találmány szerinti vegyületeken farmakológiai próbákat végzünk, melyek szerint a vegyületek a2- antagonistákként érdekesek. A vegyületeket az a2 -receptor-blokkolók hatásosságának és szelektivitásának kimutatására szolgáló in vitro próbában tanulmányozzuk. A jól ismert «2 -agonista klonidinnal szemben gátló hatások pA2 értékét 0,1 Hz frekvenciával 30 nM prazocin és 1 pM kokain jelenlétében stimulált patkány vas deferensén határozzuk meg, a G. M. Drew által leírt eljárással [Europ. J. Pharmacol. 42, 123-130 (1977)1. A találmány szerinti vegyületek pA2 értékei 6,00-8,32 közé esnek. Heveny mérgezőképességüket szintén vizsgáljuk egéren, intraperitoneális úton. Az LD50 érték 30—60 mg/kg. A találmány szerinti vegyületek depresszió kezelésére használhatók (akár egyedül, akár a felszabaduló noradrenalinnak a végkészülékbe való visszaáramlását gátló termékkel együtt), továbbá alacsony vérnyomás, valamint műtéti trauma által kiváltott paralitikus ileesz (bélelzáródás) kezelésére. \ találmány szerint a gyógyszerkészítményeket orális, rcktális vagy parenlerális adagolásra alkalmas formában állítjuk elő, például kapszulák, tabletták, szemcsék, kocsonyaszerű pilulák vagy folyékony oldatok, szirupok vagy iható szuszpenziók alakjában, me'yek megfelelő segédanyagokat tartalmaznak. \ napi adagolás 1-30 mg/kg (per os). 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
