191592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok előállítására
1 191 592 2 A találmány tárgya új eljárás az (1) képletű izoxazol-származék előállítására. Az (I) képletű vegyületet a 661/83. sz. magyar bejelentés (189 236 ljsz.) ismerteti, mint a thienamycin új gyártásközi termékét. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az (I) képletű izoxazol-származékot a (III) általános képletű vegyületböl is igen egyszerűen lehet előállítani. A (III) általános képletű vegyületeket — ahol R1 1—6 szénatomos alkilcsoport — a 4269.772 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, mint thienamycin-intermediereket ismerteti, azonban a hivatkozott leírásban leírt redukciós módszerrel a (111) általános képletű vegyületekből tapasztalataink szerint praktikusan nem lehet az eljárást továbbfolytatni. A jelen leírás 5. és 6. példájában megadjuk, hogy a (III) általános képletű vegyületből előállított (I) képletű izoxazolszármazék hogyan alakítható át (IV) általános képletű vegyületeken át — ahol R1 1—6 szénatomos alkilcsoport — a thienamycin (V) képletű kulcsintermedietjévé, melyből a továbbiakban a 32 400 sz. európai szabadalmi bejelentés szerint lehet tliienamycint előállítani. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű izoxazol-származék előállítására, oly módon, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent — alkalmas oxidáló szerrel kezelünk, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol R hidrogénatomot, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, elhidrolizáljuk, és a kapott terméket kinyerjük. A találmány szerinti eljárás értelmében először egy (111) általános képletű vegyületet oxidálunk. Oxidálószerként elsősorban vizes káliumjodidoldathoz adott halogént, így jódot, brómot vagy klórt alkalmazhatunk, vagy halogén helyett hipohalogénsavat, így főként hipoklórsavat használhatunk. Magát a (III) általános képletű vegyületet valamely indifferens szerves oldószeres oldatban alkalmazzuk. Az oxidációt emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre. A reakcióban R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület keletkezik, melyet extrakciós módszerrel kinyerünk, majd elhidrolizáltatunk, amikor is az (I) képletű vegyületet kapjuk. Oxidálószerként mangándioxidot is alkalmazhatunk, célszerűen aktiv formában. Az oxidációt indifferens szerves oldószer jelenlétében végezzük. A reakcióban R helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület keletkezik, melyet kívánt esetben kinyerünk, előnyösen azonban közvetlenül elhidrolizáltatunk. A hidrolízist mindkét esetben célszerűen savval segítjük elő, noha bázis is alkalmazható. Utóbbi esetben azonban akitermelés gyengébb. A hidrolízis termékét bepárlással izoláljuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa [5-Metil-4-(metoxi-karbonil)-3-izoxazol]-ecetsav 229 g (100 mmól) transz etil-[5-metil4-(metoxikarbonil)-4,5-dihidro-3-izoxazol]-acetátot 7,5 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az. oldathoz 5,68 g (34 mmé) kálium-jodid és 2,68 g (10,5 mmól) jód 25 ml vízzel készített oldatát adjuk és a reakcióelegyet 6 órán át keverés közben forraljuk. Ezután a jód-fölösleget nátrium-hidrogén-szulfittal elreagáltatjuk, majd a reakcióelegyet ötször 10 ml diklór-metánnal extrabáljuk. Az egyesített szerves fázist kétszer 10 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk és éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Kitermelés: 1,56 g (79 %) cím szerinti vegyület. Op : 135 °C IR (KBr): 3500-2400, 1730(váll), 1710,1600 cm'1. 1 H-NMR(CDC13), 5: 2,63 s (3H), 3,76 s (3H), 3,88 s (2H), 10,10 s(lH). 2. példa (4-K arb oxi-5 -me t il -3 -iz ox az ol)-ece t sav 1,99 g (10 mmól) az 1. példa szerint előállított [5-metil'4-(metoxi-karbonil)-3-izoxazol]ecetsavból 10 ml víz és 10 ml tömény sósav hozzáadásával emulziót készítünk és azt 2 órán át forraljuk. A kapott oldatot forrón derítjük, szűrjük, és a szűrletet a felére bepá roljuk. Hűtésre az oldat kikristályosodik. A kristályokat szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 1,78 g (96 %) cím szerinti vegyület. Op.: 230 °C (vízből) ÍR (KBr): 3600 -2400, 1720,1690, 1610 cm1. 1 H-NMR (D20): 8 2,55 s (3H), 3,85 s (2H), 1 H-NMR (DMSO -d6): 5 2,4 s (3H), 3,55 s (2H). 3. példa Etil-[5-incti!-4-(tnctoxi-karbonil)-3-izoxazolJ-acctát 3 g transz-Etil-[5-metil-4-(metoxi-karbonil)-4,5 dihidro-3-izoxazol]-acetátot és 15 g aktív mangándioxidot 6 órán át 100 ml vízmentes benzolban forralunk. A keletkező vizet 3Z,eotropos desztiltációval folyamatosan eltávolítjuk. A reakció lejátszódása után a reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Kitermelés: 1,8 g (60 %) cím szerinti vegyület. Fp.: 115 °C/0,2 Hgmm. IR(film): 1715, 1725 cm'1. 1 H-NMR (CDCI3): 5 1,25 t (3H), 2,65 s (3H), 3,80 s (3H), 3,85 s (2H), 4,15 g (2H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
