191585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrametil-pirrolin-3-karboxamid származékok és azokat tartalmazó új szívgyógyszerek előállítására
3 191 585 4 karboxamidot redukálva a pirrolin gyűrűt telítjük és/vagy savval reagáltatva sóvá alakítjuk. Az irodalomból ismeretes, hogy különféle aminoalkil-savamidokat a II képletfí dibróm-származékból kiindulva (Golding, Ioannou, O’Brien: Synthesis, 1975,462) elő lehet állítani. Előnyösen úgy járunk el, hogy a 11 képlejű vegyületet a III általános képletű diamino-alkán vizes oldatához adagoljuk. A terméket ezután célszerű vízzel nem elegyedő oldószerrel extrahálni. A reakció általában szobahőmérsékleten végbemegy. Alkalmazhatunk azonban magasabb hőmérsékletet is. Kiindulhatunk a piperidin-bázis valamely sójából is. így előnyösen használhatjuk a hidrogén-bromid sót. Vízzel nem elegyedő oldószerként előnyösen alkalmazhatunk kloroformot. A reakciót valamely szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében is elvégezhetjük. Az oldószeres elegy feldolgozása célszerűen úgy történhet, hogy vízmentes nátriumszulfáton vagy magnéziumszulfáton történő szárítás után az oldószer és a diamin feleslegét bepárlással eltávolítjuk. A terméket azután kristályosítással kapjuk. Kristályosításra célszerűen alkalmazhatók például kloroform és éter clegyei. Az I általános képletű vegyületek köbébe tartozó VII általános képletű vegyületek előállítására a fentiek szerint előállított pirrolinszármazékokat redukálnunk kell. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, célszerűen palládium-szén katalizátor jelenlétében végezzük el. A hidrogénezést atmoszferikus nyomáson, valamely szerves oldószer jelenlétében célszerű végezni. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk vízzel, nem elegyedő szerves oldószert, ppldául kloroformot. Alkalmazhatunk azonban más oldószereket isi A reakcióelegy feldolgozása a katalizátor eltávolítása után extrakcióval, bepárlással történhet. Az I általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók intermedierként további szintézisekhez. Ebben az esetben a reakcióelegyből való izolálás sok esetben nem szükséges. Azok a vegyületek, amelyekben a pirrolingyűrű telített, optikailag aktív formában is megjelenhetnek. A találmány ezekre is vonatkozik. Eljárásunk részleteit a példákban mutatjuk be. 1. példa 4,31 g 2-amino-3-(2,6-dimetil-fenoxi)'-propán hidrokloridot 80 ml etil-alkoholban oldunk és 20 ml vízzel hígítjuk. Az oldathoz 8,3 g kálium-karbonátot és szobahőfokon kevertetve 7,88 g 3,5-dibróm-2,2,6,6- tetrarnetil-4-piperidon-hidrobromidot adagolunk hozzá. 3 óra múlva az oldatot kálium-karbonáttal telítjük (kb. 120 g), 4X20 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és szűrjük. A szürletet szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml éterben feloldjuk, 40 ml n-hexánnal hígítjuk, a kivált eltér csapadékot szűrjük, szárítjuk. A termék 5,24 g (82 %) 2-[N-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidro-3-pirrolin-3-karbonil)]-3-(2,6-dimetil-fenoxi)-aminopropán. (I. táblázat 9. sz. vegyület.) A bázis olvadáspontja 134-135°C. ; A termék sósavas sójának előállítására 3,29 g bázist 10 ml etilalkoholban feloldunk, hidrogén-kloriddal telített etilalkohollal pH = 3-ig savanyítjuk. 30 ml éterrel hígítjuk. A hűtött oldatból kiszűrt 3,28 g (90 %) hidroklorid olvadáspontja 218 °C (bomlik). A termék összegképletét, ftzikai állandóit, elemanalízisüket és spektrumadatait az 1. táblázatban foglaljuk össze. 2. példa Az 1. példa 9. sz. termékéből 3,29 g-ot 20 ml kloroformban oldjuk és nagyaktivitású Pd/szén katalizátoron a hidrogcnfelvétel befejeződéséig telítjük. A leszűrt oldatot bepároljuk. A termék 2-[N-(2,2,5,5- te trame til-pirrolidin-3-karbonil)]-(2,6-dimetil-fenoxi)arnino-propán (I. táblázat 11. sz. vegyület.) 3 -4-5. példa N-(2-Hidroxi-3-amino-propil)-2, 2, 5, 5-tetrametil-3-pirrolin-3-karboxamid (No. 15.) 31,30 g 2,2,6,6-tetrametil-3,5-dibróm-piperid-4-on bázist az alábbi oldatokhoz adagoljuk egy óra alatt 0 °C-on: a) 27,04 g (0,3 mol) 1,3-diamino-2-propanol oldata 500 ml vízben, b) 9,01 g 1,3-diamino-2-propanol és 20,20 g trietilamin oldata 500 ml vízben, c) 9,01 g 1,3-diamino-2-propanol és 13,82 g kálium-karbonát oldata 500 ml vízben. További egy órás 0 °C-on való keverés után 200 g kálium-karbonáttal telítjük, amíg a termék a vizes oldat felett külön fázisként elválik. Az elegyet 3X100 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot megszárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk, az alkalmazott amin felesleget 2000 Pascal nyomáson eltávolítjuk. A maradékként kapott, bedermedő olajat 150 ml éterben oldjuk, hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, kb. 50 ml éterrel mossuk és szárítjuk. 6 7- -8. példa 39,39 g 2,2,6,6-tetrametil-3,5-dibróm-piperid-4-on bróinhidrogénsót az alábbi oldatokhoz adagoljuk egy óra alatt 0 °C-on: a) 36,05 g 1,3-diamino-2-propanol 500 ml vízben, b) 9,01 g 1,3-diamino-2-propanol és 3,03 g trietilamin 500 ml vízben, c) 9,01 1,3-diainino-2-propanol és 20,73 g káliumkarbonát 500 ml vízben. A reakcióelegyet az A. módszernél leírtak szerint dolgozzuk fel. A termék azonos a 3. példában kapottal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
