191584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-vegyületek előállítására
7 191 584 8 a) Benzil-6j3-[D-2-/(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l -il)karbonil-amino/-2-(3,4-diacetoxi-fenil)-acetamido]- 6a-formamido-penicillinát előállítása 0,25 mmól benzil-6|3-[D-2-/(4-etil-2,3-dioxi-piperazin-il-il)-karboniI-amino/-2-(3, 4-diacetoxi-fenil)-aeetamido]-6a-(metil-tio)-penicillinátot és 0,5 mmól N,N- bisz(trimetil-szilil)-formamidot 5 ml N,N-dimetilformamidban 0,25 mmól higanyacetáttal reagáltatunk az 5. példában leirt eljárás szerint. A kapott termék kromatografálás után a cím szerinti vegyidet, (43%). b) 6|3-[D-2-/(4-EtiI-2,3-dioxo-piperazin-14l)-karbonilamino/-2-(3,4-diacetoxi-fenil)]-acetamido-6aformamido-penicillinsav nátriumsó előállítása 0,1 g, 0,131 mmól benzil-6/3-[D-2-/(4-etiI-2,3-dioxo-piperazin-l-il)-2-(3, 4-diacetoxi-fenil)/j -acelamido-6a-formamido-penicillinátot 10 ml 4: 1 arányú tctrahidrofurán: víz elegyben oldunk és 0,05 g 10 % palládium tartalmú szénen környezeti hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. Ekkor tlc-vel kiindulási anyag már nem mutatható ki. A katalizátort ezután leszűrjük és vízzel és tetrnhidrofuránnal átmossuk. A szürlethez 0,065 ml metil-izobutil-keton tartalmú 2 mólos nátrium-2-etil-hexanoátot adunk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot ezután éterrel elkeverjük, a kapott fehéres színű anyagot szűrjük, acetonnal és éterrel mossuk, majd bepároljuk. A kapott anyag a cím szerinti penicillin só, mennyisége 0,06 g (70 %). Rf 0,20 n-butanol: ecetsav: víz 4:1:1 elegyében, "max (nujol) 1175, 1710 sh, . 1680, 1610, 1500 cm“1, 5 (D20) 0,91 és 1,27 (6H, 2s,(CH3)2), 1,16 (3H, t, J 7Hz, CH3CH2N), 2,30 (6H, s, 2 CH3CO), 3,30-3,80 (4M, m, 2 CII2N), 3,80 4,05 (211, m, CII2N), 4,15 (1H, s, 3H), 5,46 (111, s, 5-H), 5,56 (1H, s, NCHCO), 7,15-7,55 (3H, m, aril), 8,07 (1H, s NHCHO). ki IC jug/ml P.mirabilis 889-el szemben 0,5. 6. példa 7. példa Benzil-6(3-[D-2-/(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l -il)karbonil-amino/-2-(3,4-diacetoxi-fenil)-acetamido]- 6a-formamido-penicil1inát előállítása 0,25 mmól benzil-6/3-[D-2-/(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-il)-karbonil-amino/-3-(3, 4-diacetoxi-fenil)-acetamido]-6a-(metil-tio)-penicillinátot és N,N-bisz(trimetil-sziIil)-formamidot (0,5 mmól) 5 ml N.N-dimetilforniamidban oldunk és —20 °C-on 0,5 mmól higanyacetáttal reagáltatjuk és a reakciókeveréket —20 °C-on argonatmoszférában 1 órán át keverjük. A termék feldolgozását az 5. példánál leírtak szerint végezzük, a kapott termék a cím szerinti vegyület (13 %). BenziI-60-[D-2-/(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-il)karbonil-amino/-2-(3,4-diacetoxi-fenil)-acetamido]óa-formamido-pcnicillinát előállítása 0,25 mmól benzil-60-|D-2-/(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1 -iI)-karbonil-amino/-2-(3, 4-diacetoxi-fenil)-acetamido]-6a-(metil-íio)-penicillinátot és N,N-bisz(trimetil-szilil)-formamidot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,25 mmól szilárd liiganyacetátot egy adagban. A keveréket argonatmoszférában, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, az 5. példa szerint a terméket kroniatografáljuk. így nyerjük a cím szerinti vegyületet (mennyisége 30 %-os kitermelésnek felel meg). 8. példa 9. példa Bcnzil-60-| D-2-/(4-etil-2,3-dioxo-pipcrnzin-l -il)-karboniI-amino/-2-(3,4-diacetoxi-fenil)-acetamido]- 6a-formamido-penicillinát előállítása 0,25 mmól hcnzil-6jS-| D-2-/(4-elil-2,3-dioxo-piperazin-l -il) karbonil-ainino/-2-(3, 4-diaeeloxi-rcnil)-acctainido|-6a-(me!il-tio)-penicillinátot és N,N-bisz(trimetil-sziliI)-formamidot 10 ml vízmentes tetrahidrofurában oldunk és 0—5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 0,25 mmól szilárd higanyacetátot egy adagban. A keveréket argonatmoszférában, 0—5 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, az 5. példa szerint a terméket kromatografáljuk. így nyerjük a cím szerinti vegyületet (38 %). 10. példa Bcnz.il-6a-formumido-6/3-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil-amino)-penicillinát előállítása 0,497 g,0,93 mmól benzil-6a-(nif til-tio)-6|3-(2,2,2- trik!ór-etoxi-karbonil-amino)-penicillinátot és 0,4 ml, 1,9 mmól N,N-bisz(trimetil-szilil)-formamidot 10 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,296 g, 0,93 mmól higanyacetát 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten argonatmoszférában 2 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetátba öntjük, ötször 30 ml vízzel, háromszor 30 ml I %-os vizes nátrium-szulfid oldattal, háromszor 30 ml vízzel és 30 ml sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A terméket lényegében tisztán nyerjük, mennyisége 0,483 g (88 %). "max (KBr) 3340, 3160, 1790, 1745 és 1670 cm'1, Ő (CDCI3) 1,37 és 1,53 (6H, 2s, 2-CH3, s), 4,52 (III, s, 311), 4,72 (211, s, CI3CCI12), 5,17 (2H, s, PhCHjO), 5,66 (1H, s, 511),6,75 (IH.br s, D20 csere, NII), 7,34 (511, s, renil), 7,70 (111, széles, D20 csere NHCHO) és 8,19 (1H, s, NHCHO). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
