191584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-vegyületek előállítására
5 191 584 6 hasonló módon állíthatjuk elő a (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R1, R17 és R18 jelentése a fenti, és a molekula hiányzó része adódik a III általános képiéi megfelelő részéből. A (XI) és (XIV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a 401 266 számú amerikai szabadalmi bejelentésben, illetve a 8 230 382.1 számú „Europa”-i szabadalmi bejelentésben leírt eljárások szerint. A (XII), (XIII) és (XV) általános képletű vegyiileteket előállíthatjuk a már leírt módszerekkel, vagy a 0043546 számon közzétett „Europa”-i szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint, vagy D. Hagurara et al. (J. C. S. Chem. Comm. 1982, 578), illetve P. S. F. Mezes et al. (Heterocycles, 1982, 19, 1207) módszerei szerint. A következő példákkal a találmány szerinti eljárást illusztráljuk. 1. példa Benzil-6a-formamido-6ß-(fenoxi-acetamido)penicillinát előállítása 0,160 g, 0,5 mmól higany-acetátot 1 ml vízmentes N,N-dimetil-formámidban argon atmoszférában, szobahőmérsékleten, 0,243 g bcu/.il-6a-(metil-tio)-6|3- (fenoxi-acetamido)-penicillinát és 0,520 g, 2,75 mmól N,N-bisz-(trimetil-szilil)-formamid elegyéhez adagoljuk. A keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 30 ml etil-acetátba öntjük, hatszor 30 ml vízzel, 30 ml 0,1 n sósavval és 30 ml sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárlással nyerjük a nyers terméket, amelyet sziiikagélen kromatografálunk és 1: 1 arányú hexán: etil acetát elegyével eluálunk, így nyerjük a cím szerinti terméket, mennyisége 0,160 g (66 %). (CH2C12) 3395, 3310, 1792, 1748, 1700, 1690 sh, 1495 cm"1 ; fi (CI)CI3) 1,36 (611, s, 2 Cll3, s), 4,51 (311, s PhOCII2 és 311), 5,19 (211, s, észter CI12), 5,75(111, s, 5—H), 6,70—7,50 (10H,. m, aromás), 8,19 (lH,s, CHO), 8,23 (1H, s, 6fí-amido proton) és 8,46 (1H, s, —NHCHO). 2. példa Benzil-6oi-formamido-6/3-(fenoxi-acetamido)penicillinát előállítása Az 1. példában leírt eljárás szerint 0,5 mmól benzil-6a-(metil-tio)-6|3-(fenoxi-acetamido)-penicillinát és 1 mmól N,N-bisz-(trimetiI-szilil)-formamid elegyét 5 ml N,N-dimetil-formamidban 0,5 mmól higanyacetátta! reagáltatjuk. Kromatografálás után nyerjük a cím szerinti terméket (65 %). Benzil-6a-formamido-6/3-(fenoxi-acetamido)peuieillinál előállítása Az I. példában leírt eljárás szerint 0,5 mmól benzil-6a-(metil-tio)-6/3-(fenoxi-acetamido)-penicillinát és 1 mmól N,N-bisz-(trimetil-szilil)-formamid elegyét 15 ml tetrahidrofuránban 0,5 mmól higanyacetáttal reagáltatjuk. Kromatografálás után nyerjük, a cím szerinti terméket (64 %). 3. példa 4. példa Benzit-6a-forma mido-60-(fenoxi-acetamido)pcnicillinát előállítása 0,243 g, 0,5 mmól benzii-6a-(rnetil-tio)-60-(fenoxiacetamido)-peniciilinát és 0,5 ml, 2,34 mmól N,N- bisz-(trimetil-szi!il)-formamid 10 ml N,N-dimetilforinnmiddal készült oldatához egy adagban 0,1 g, 0,5 mmól szilárd rézaceláfot adurtk. A kapott reakciókeverékeí szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. A cím szerinti terméket 26%-os kitermeléssel nyerjük. 5. példa Benzil-6|3-[D-2-/(4-etiI-2,3-dioxo-piperazin-l-ií)karbonil-amino/-2-{3,4-diacetoxi-fenil)-acetamido]- 6a-formamido penicíllinát előállítása 0,192 g 0,25 mmól benzil-60-[D-2-/(4^til-2,3-dioxo-piperazin-1 -il)-karboni!-amino/-2-(3, 4-diacetoxifenil)-acetarnido]-6a-(metil-tio)-penicillinát és 0,25 ml, 0,22 g, 1,17 mmól N,N-bisz-(trimetil-szili!)-formamid 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten 1 ml vízmentes N,N-dimetilformamidban oldott 0,08 g, 0,25 mmól higanyacetátot adagolunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleícn argon atmoszférában I órán át keverjük, majd 30 ml eülacelátba öntjük, hatszor 30 ml vízzel, majd 30 ml sóoldatta! mossuk. A szerves oldatot magnéziumszuifáton szárítjuk és bepárlással nyerjük a nyers terméket, amelyet sz.ilikagél 60-on kromatografálunk, az clnálnst 5 % etanul-tarlalmú etilacetáttal végezve, így nyerjük a cím szerinti terméket, mennyisége 0,075 g (39%). nmax (KBr) 1770, 1740, 1710, 1680 és 1500 cm"1 ; fi (CDCI3) 0,85 és 1,18 (6H, 2s, 2-CH3, s), 1,23 (3H, t, J 7Hz, CH3CH2N), 2,22 és 2,24 (6H, 2s, 2 CH3CO), 3,40-3,60 (4H, m, 2CH2N), 3,75-3,95 (2H, m, CH2N), 4,36 (1H, s, 3H), 5,12 Í2H, s, PhCII2O), 5,52 (III, s, 5 II), 5,64 (III, d, J 7Hz, NCHCO), 7,12 (1H, d, J 7Hz, aril-H), 7,33 (6H, s, fenil és egy aril-H), 7,45 (1H, d, J 7Hz, aril—H), 8,00—8,1 (2H, széles s és éles s, 1H, D20-n csere, NHCHO), 8,79 (1H, széles s, D20-n csere, 6—NH) és 10,11 (1H, széles d, J 7IIz, NHCH). 5 1C 1E 2C 26 3C 36 4C 46 50 55 60 4
