191584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-vegyületek előállítására
3 191 584 4 A (Ili) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak az alumíniummal, alkáli fémekkel, mint például nátriummal vagy káliummal, alkáliföldfémekkel, mint például kalciummal vagy magnéziummal, vagy ammóniummal vagy szubsztituált ammóniummal képzett sók. Ez utób biakra példák a következők: rövidszénláncü alkil-aminok, mint például trietil-amín, hidroxi-rövidszénláncú alkil-aminok, mint például 2-hidroxi-etilamin, bisz-(2- hidroxietil)-amin, vagy trisz-(2-Iiidroxietil)-amin, cikloalkil-aminok, mint például diciklo-hexil-amin, prokain, dibenzilamin, N,N-dibenzil-etilén-diamin, 1-efén-amin, N-etil-piperidin, N-benzil-j3-fenetil-amin, dehidro-abietil-amin, N,N'-bisz-dehidro-abietil-amin, etilén-diamin, továbbá piridinnel, kollidinnel, vagy kinolinnal képzett sók, vagy más olyan aminok, amelyeket penicillin vagy ccfalosporin esetében sóképzésre alkalmaznak. Alkalmas sók továbbá még a lítiummal vagy ezüsttel képzett sók is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyültek egy előnyös csoportját leírhatjuk az (V) általános képlettel, amely képletben Y jelentése azonos a (III) képletnél megadottakkal, az R3—CO— csoport, előnyösen k, 1 vagy n általános képletű csoport, amelyekben A,, A2 , A3, X], X2 és n jelentése a fenti, Xjelentése —NH—CO—Xj csoport és m jelentése Ö. A (VIII) általános képletű vegyületben a * jelölt szénatom aszimmetrikus szénatom, így ezek a vegyületek két optikailag aktív diasztereomer formájában is létezhetnek. Általában azok a vegyületek, amelyek D konfigurációjú oldalláncú vegyületekből lettek előállítva, nagy aktivitásúak. így a D vegyületek, illetve a DL vegyületek előnyösek és különösen előnyösek a D vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják a (VIII) általános képletű vegyületek, és azok gyógyászatilag elfogadható sói és in vivo hidrolizálható észterei. A (VIII) általános képletben R8 jelentése fenil- vagy szubsztituált fenil és Y jelentése (a), (b) vagy (d) képletű csoport, R14 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R15 és R16 jelentése hidrogénatom. A (VIII) általános képletű vegyületekben Y előnyös jelentései —S—C(CH3)2 — és — S—CH2C(Z)= csoportok, amelyekben Z jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárással előállított (VIII) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik a (IX) általános képletű penicillin-származékok és azok gyógyászatilag elfogadható sói, vagy in vivo hidrolizálható észterei. A (IX) általános képletben R11, R14 , R15 és R16 jelentése a fenti. A (VIII) és (IX) általános képletekben R14, R15 és R16 előnyös jelentései metil-, etil-, n- és izopropil-, n-szek-ízo- és terc-butil-csoportok. R14 különösen előnyös jelentése etilcsoport, Rls és R16 különösen előnyös jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek további előnyös csoportját képezik a (X) általános képletű vegyületek, vagy gyógyászatilag elfogadható sói, vagy in vivo hidrolizálható észterei. A (X) általános képletben R3CO és Y jelentése a fenti, Q2 jelentése acetoxi-csoport, A (X) általános képletű vegyületekpé! R3CO csoport előnyös jelentései az (V) általános képletű vegyületnél megadott k, 1 és n csoportok. A (X) általános képletű vegyületeknél R3 jelentése előnyösen s általános képletű csoport, amely képletben R*, R’4, R15 és R16 jelentései azonosak a (VIII) általános képletű vegyületnél megadottakkal. A (IV) általános képletű imint előnyösen a (XI) általános képletű vegyületből - a képletben R1 és Rx jelentése a fenti és a rcakcióképes csoportok védettek ’ehetnek és R11 jelentése l-6 szénatomos alkil-, aril/agy beiizilcsoport — fémionnal, így például higany, v.iist, tallium, ólom vagy rézionnal való kezeléssel állítjuk elő. Előnyös R17 jelentések a következők: 1-6 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil-, n- vagy zopropil- vagy n-, szék-, izo- vagy terc-butil-csoport. Ezek közül különösen a meiilcsoporl előnyös. R17 előnyös arilcsoport jelentései a következők: fenilcsoport, adott esetben í-6 szénatomos alkil-, -6 szénatomos alkoxi-, halogén-vagy nitrocsoportta! : zubsztitudlva. Ezek közül különösen előnyös a fenilr.söpört, 0-, m- vagy p-mclil-fcnil-csoport, vagy o-, m*agy p-nitro-fenil-csoport, még előnyösebben a p-me- i il-fcnil-csoport. A reakciónál alkalmazott fémion előnyösen higanyion, különösen higany-acetát formájában. A reakciót közepes és alacsony hőmérséklet közötti értéken, például —10 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióközeg általában apróiikus oldószer, így például tetrahidrofurán, dimetil-formamid, hexanetil-foszfor-amid vagy dioxán. A (IV) általános képletű imin a (XII) általános képletű vegyiilet lúgos kezelésével is előállítható. A (XII) általános képletben R1, Rx és Y jelentése a fenti, ezekben a reakcióképes csoportok védettek h hetnek és R1B jelentése lehasadó csoport. Az R18 lehasadó csoportok lehetnek a következők: t ifluor-metán-szulfonil-, pentafluor-fenil-szulfonil-, 4 -nitro-fenil-szulfonil-, 2,4-dinitro-fenil-szulfonil- és nonafluor-bután-szulfonil-csoport, előnyösen trifluormetán-szulfonil -csoport. A (XII) általános képletű vegyiilet lúgos kezeléséhez nem nukleofil bázisokat alkalmazunk, így például tii(rövidszénláncú alki!)-aminokat, mint például trie álamint. A (XII) általános képletű vcgyületeken belül előnyöse ka (XIII) ált alános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és Rx jelentése a fenti, és amelyekben a reakcióképes csoportok védettek lehetnek, Y3 jelentése t, u, v vagy w általános képletű csoportok, és R19 jelentése lehasadó csoport. R19 előnyös jelentései azonosak az R18-nál megadott jelentésekkel, továbbá még a para-toluol-szulfonil- és metán-szulfonil-csoport. A (IV) általános képletű imineket előállíthatjuk még más ismert eljárásokkal is, mint például a 0071395 számon közzétett ,,Europa”-i szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás. A (IV) általános képletű imin gyakran instabil vegyület, és ezért általában a formamid nukleofil származékával in sitii reagáltatjuk. Belátható, hogy a (II) általános képletű imint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
