191584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-vegyületek előállítására
19 191 5&! 20 ô /(CD3)jCO/ 0,97 és 1,18(611,2s gém. dimetilek), 1,17 (311, t, J 7Hz, CH2CH3), 3,48 (2H, q, J 7Hz, CH2CH3), 3,65 (2H, m, piperazin CH2), 4,00 (2H, m, piperazin CH2), 4,39 (1H, s, 311), 5,18 (2H, s, észter CH2), 5,26 (2H, s, karbonát CH2), 5,58 (1H, s, 5H), 5,73 (1H, d, J 7Hz, D2 0 cserére szingletté vált, a-proton), 7,10- 7,70 (14 H, m, aromás), 8,16 (111, s, NI ICI 10), 8,23 (111, s, D2 O-val cserélhető, NIICIIO). 8,88 (1H, d, Ü2O-val cserélhető, 60-anádo proton) és 10,05 (1H, s, J 7Hz, D2 O-val cserélhető, a-amido proton). b) 6(3-[D-2-/(4-Etil-2,3-dioxo-piperazin-I -tl)-karboni(amino/-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido|-6a-forinamidopenicillinsav nátrium-só előállítása 0,5 g, 0,625 mmól benzü-60-[D-2-/4-etil-(2,3-dioxo-piperazin-1- il) - karbonil-amino/-2-/4-(benzil-oxikarbonil-oxi)-fenil/-acetamido]-6a-fonnamido-penicillinátot 15 ml tetraliidrofuránban oldunk és hozzáadunk 0,5 g 10%-os palládium-szén katalizátort 15 ml etanolban és 1 ml vízben szuszpendálva és 0,5 órát előhidrogénezve. A kapott keveréket ezután 45 percig hidrogénezzük, a katalizátort leszűrjük, híg nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, a szűrlctct etilacclállal, majd (elítélt iiátrium-hidiogén-karbouát oldattal mossuk, megsavanyítjuk (pH 1,5-ig), tnajd 50:50 arányú tetrahidrofurán: etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék a szabad sav, mennyisége 0,25 g. A fehér szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk és a pH értékét 2-ről 7-re állítjuk be híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal. A kapott oldatot szűrjük, fagyasztva szárítjuk, így nyerjük a cím szerinti terméket. tW (KBr) 1770, 1710, 1685, 1670, 1610, 1510 cm 1, 5 (D20) 0,95 és 1,33 (6H, 2s, gém. dimetilek), 1,21 (3H, t, J 7Hz, CH2CH3), 3,50 (2H, q, J 7Hz, CH2CH3), 3,65 (2H, m, piperazin CH2), 3,98 (2H, m, piperazin CH2), 4,16 (HI, s, 3H), 5,37 (1H, s, 5H), 5,59 (1H, s, a-proton), 6,86 és 7,35 (4H, AA'BB', J 9Hz, aromás) és 8,00 (1H, s, NHCHO). MIC P. mirabilis 889-cel szemben 0,1 pg/ml. 25. példa BenziI-60-(fenoxi-acetamido)-6a:-forrnamídopenicillinát előállítása 0,49 g, I mmól benzil-6/3-(fenoxi-acetamido)-6o:metii-tio)-formamido-penicil!inátot 8 ml vízmentes dimetilamidban oldunk, —40°-ra lehűtjük argonatmoszférában keverés közben, majd 0,25 g, 1,5 mmól ezüst(I)-acetátot és 0,17 g, 1,5 mmól N-hidroxi-szukcinimidet adunk hozzá és a keverést addig folytatjuk, amíg a keverék hőmérséklete eléri a szobahőmérsékletet. Ezután még 1 órán át állni hagyjuk, majd 40 ml etil-acetát és 40 ml vízben megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, négyszer 40 ml vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. További tisztítás nélkül a kapott fehér habszerű anyagot 5 ml vízmentes tetraliidrofuránban oldjuk, 0°-ra hűtjük és argonatmoszférában keverjük, hozzáadunk 0,48 ml, 2,5 mmól bisz(trimeti!-szilil)-formrmidot, majd rögtön 0,28 ml 2 mmól trietil-amint. / kapott oldatot szobahőmérsékleten I órán át hagyjik, majd 20 ml etil-acetát és kétszer 20 ml 0,5 mólos sísav között megosztjuk. A szerves fázist kétszer 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, a kapott 0,47 g nyers terméket kromatografáljuk szilikagélen, az eluálást 5 % metanolt tartalmazó kloroformmal végezve. A megfelelő frakciók összegyűjtésével, bepárlás után nyerjük a cím szerinti terméket, mennyisége 0,38 g (78 %). Rf 0,4 10 %-os metanol-kloroform elegyben, (KB0 1787, 1744, 1688, 1599, 1589 és 1492 cm-1, 5 (CÜCI3) 1,35, 1,37 (611, 2s, 2 CII3, s), 4,51 III, s, 311), 4,52 (2H, s, OCII3CO), 5,19 (2H, ABq, ArCH20), 5,73 (1H, s, 5H), 6,9-7,1 (3H, m, ArH), 7,2-7,5 (8H, m, ArH+NH), 8,01 (1H, széles, s, D20 -seréit, NHCHO), 8,21 (III. v szűkülő,s D2Ocserén, NIICIIO). 26. példa Benzil-6|3-[D-2-/(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-il)karbonil-amino/-2-fenil-acetamido]-6a-formamidopenicillinát előállítása 1,68 g, 2,5 mmól benzil-6a-[D-2-/(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1 -il)-karbonil-amino/-2-fenil-acetamido] -60- (metil-tio)-penicillinátot 40 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverjük, majd egy adagban G,80 g, 2,5 mmól higany(II)-acetátot és rögtön utána C,95 g, 5 mmól bisz(trimetil-szilil)-formamidot adunk hozzá, és a keveréket 1 órán át állni hagyjuk. Ezután a keveréket 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, négyszer 100 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és bcpároljuk. A kapott nyers terméket (1,48 g) kromatografáljuk (eluálószcr 2,5 % metanolt tartalmazó k orofortn), és a megfelelő frakciók összegyűjtése és bepárlása után nyerjük a cím szerinti terméket, n ennyisége 0,95 g (59 %). Ri 0.31 10 % metanol-kloroform elegyben, nmax (KBr) 1785, 1740 sh, 17J5, 1685 és 1 i00 cm'1, 5 /(CD3)2CO/ 1,13,1,23, (6H, 2s, 2-CH2, s), 1,13 (?H, t, NCH2CH3), 3,3-3,75 (4H, m, 2NCH2, s), 3,97 (2H, m, NCH2), 4,33 (1H, s, 3H), 5,13 (2H, s, A CH2 0), 5,20 (1H, s, 5H), 5,57 (1H, d, CHN),7,1-7,6 (1 Oh, m, Arii), 8,12 (III, s, NHCHO). NH jelek 1120 cserére észrevehetően szélesednek. D20 cserére ő5,57 singletté válik és 58,12 élesedik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
