191566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-6-(szubsztiruált-fenil)-2,3-dihidro-3-imino-2-alkil-1,2,4-triazin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 566 2 melegedni, majd kb. 150 g jeget és 75 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá, és a terméket 200, 100, majd 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 2x40 ml vízzel mossuk, majd 100, 50 és 50 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal újraextraháljuk. A bázikus oldatokat egyesítjük, 3 g aktívszénnel 10 percen át keverjük, leszűrjük, a szűrletet 10 °C-ra hűtjük és 25 ml koncentrált sósavoldattal rnegsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, 2 x20 ml vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 20,76 g (77,6 %) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 167-169 °C (nem korrigált). 2.3- Diklór-benzoil-klorid előállítása 39,4 g (0,2 mól) 2,3-diklór-benzoesav és 1ÖÖ mi tionil-klorid elegvét visszafolyató hűtő alatt 2,5 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk és nitrogénatmoszférában ledesztilláljuk. 35,5 g (85 %) cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 146-148 °C, 3,99 X 103 Pa nyomáson. 2.3- Diklór-benzoil- cianid előállítása 36,9 g (0,41 mó!) réz(í)-danid, 68,5 g (0.41 mói) kálium-jodid és 400 ml xilol elegyét nitrogénatmoszférában 24 órán át forraljuk, miközben a víznyomo- Kat Dcan-Síark-csapda segítségével eltávolítjuk. A vízmentes réz(I)-cianid és xilol fenti elegyéhez hozzácsepegtetünk 35,3 g (0,17 mól) 2,3-dikiór-bcnzoil-kloridcl, 130 ml nátriummal szárított xiloiban oldva. A kapott elegyet keverés közben 72 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött elegyet leszűrjük, és a szilárd anyagot 200 ml nátriuminai szárítóit xilolla! mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 32 g (94 %) cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában. 3,5-Diamino-ó-(2,3-diklór-fenil)-l ,2,4-triazin előállítása 52 g (0,16 mól) 2,3-diklór-benzoil-cianid 80 ml dínieíii-szulfoxidda! készült oldatát 25 °C körüli hőmérsékleten 400 ml 8 n vizes salétromsavval kezelt 81,67 g (0,6 mól) amino-guanidin-hidrogén•• karbonát kevert szuszpenziójába csepegtetjük. A reakelóelegvet 3 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten 7 napon keresztül állni hagyjuk. Az elegyet lehűtjük, és keverés közben 20 cC-on 400 ml 0,88 g/m! fajsúlyú vizes ammóníaoldatíal megíúgosüjs'k, majd jeges hűtés mellett 30 percen át keverjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel alaposan kimossuk, és vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 400 ml 10 vegyes %-os metánok» nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 1,5 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk, 800 mi jeges vízzel kezeljük, 30 percen áí keverjük, wajd szűrjük. A maradékot szárítjuk és izopropanoiból áíkristályosítjuk. 6.8 g (15,6 %) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 216—218 rC (nem korrigált). 5(3)-Amino-6-(2,3-diklór-fenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)~imino-2-metil-l,2,4-triazin előállítása 2,56 g (10 mmól) 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-l,2,4-triazin és 1,6 g (11 mmól) metil-jodid elegyét 200 ml acetonban 21 °C-on 3 napon keresztül keverjük, majd az elegyet 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot kb. 50 g jéggel, majd 100 mi 0,88 g/ml fajsúlyú vizes ammóniaoldattal kezeljük, és az elegyet 30 percen át keverjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, vákuumban szárítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 1,56 g (58 %) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 228-230 °C (nem korrigált). NMR-spektrum (Me2SO-d6) 6 (ppm): 7,70-7,37 (3H, m, ArH); 6,62 (3H, széles s, =NH); 3,47 (3H, s, s, 5 NMe). H-val kapcsolt 13C-NMR-speklrum (Me2SO-d6): 154,2 ppm (szingulett); 153,7 ppm (kvartett). ; lomegspektrum (m/z): 269 (M+), 199 (M+-CN4H2) és 98 (HN=CH-N(CH3)-C(=N)NH2). Slemanalízis-eredméryek a C10H9C!2Ns összegképlet alapján: számított: C - 44.46 %, H = 3,36 %,N = 25,93 %; talált: C « 44,61 %, H « 3,25 %. N = 25,63 %. 2. példa 5(3)-Amino-6-(2,5-diklór-femí)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino~2-metil~ ) ,2,4-triaz.in-mezilát-só előállítása A cím szerinti vegyület hidrogén-jodid-sóját az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,5-diamino-6-(2,5-diklór-fenil)-l,2,4-triazinbói, majd a bázist az 1. példában leírt módon izoláljuk. A szabad bázist 1,2 ml metánszulfcnsawa! kezeljük 100 mi meíanoiban. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 0,93 g 35 %) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja "06—303 °C (nem korrigált). 3. példa 5 (3)-A mino-6- [2-(n-pentil-oxi)-fenil\-2,3(2,5 )-dihidro-3(5)-imino~2-metil-l,2,4-triazin~mezilát-só—hemihidrái előállítása A cím szerinti vegyülefet a 2. példában leírt módon állítjuk elő. 1,76 g (45 %) kívánt terméket lapunk, olvadáspontja 192-Í95 °C (nem korrigált). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
