191539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,16-dimetil-kortikoidok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
191 539 2 17. példa 8 ml 0,2 n metanolos kálium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk 0,7 g 21-acetoxi-17a-etoximetoxi- 11/3 - hidroxi - 6a, 16/3 - dimetil -1,4 - pregnadién - -3,20-diont, majd a szuszpenziót 30 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük és ezt követően 10 %-os ecetsavval semlegesítjük. A szokásos módon végzett feldolgozás után termékül 470 mg 17a-etoximetoxi- 11/3-21 -dihidroxi-6a, 16/3-dimetil - 1,4- pregnadién-3,20-diont kapunk, amely 100-102 °C- on olvad. 1 18. példa A) 1,0 g 21-acetoxi-17a-hidroxi-6a,16/3-dimetil-l,4,9-pregnatrién-3,20-diont feloldunk 13 ml dietilénglikol-dimetil-éter és 1,5 ml ecetsavanhidrid elegyébcn, majd 1,5 g N,N-dimetil-amino-piridin hozzáadása után a reakcióelegyet 31 órán át 80 °C-on keverjük. Ezt követően jeges-vizes kicsapást végzünk és a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk és a nyers terméket 100 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást növekedő részarányban acetont tartalmazó metiléndiklorid-aceloneleggyel végezzük. Ilyen módon 730 mg 17a,21- -diacetoxi-6a, 16/S-dimetiI-l,4,9-pregnatrién-3,20- -diont kapunk, melynek olvadáspontja: 134- 136 °C. B) 500 mg 17a,21-diacetoxi-6a,16/3-dimetil-l,4,9- -pregnatrién-3,20-diont a 4. példa B) pontjában leírtakkal analóg módon N-bróm-szukcinimiddel reaáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ilyen módon 565 mg 17a,21-diacetoxi-9a-bróm-l 1/3-hidroxi-6a, 16/3--dimetil-l,4-pregnadién-3,20-dionhoz jutunk, mélynek olvadáspontja: 205-206 °C. C) 460 mg 17a,21-diacetoxi-9a-bróin-11/3-hidroxi - 6a,16/3 - dimetil -1,4 - pregnadién - 3,20 --diont az 1. példa C) pontjában leírtak szerint tributil-ón-hidriddel debrómozunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. így 400 mg 17/3,21-diacetoxi- 11/3 - hidroxi - 6a, 16/3 - dimetil - 1,4 - pregnadién - -3,20-dion terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 124-126 °C. 19. példa A) A 18. példa A) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 1,0 g 21-acetoxi-17a- hidroxi - 6a, 16/3 - dimetil -1,4,9 - pregnatrién - 3,20 - -diont propionsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Tisztítás után 750 mg 21 - acctoxi - 6a, 16/3 - dimetil - 17a - propioniloxi - -l,4,9-prcgnatrién-3,20-dionhoz jutunk, a vegyület TI0-112 °C-on olvad. B) 800 mg 2l-acetoxi-6a,16/3-dimclil-17a-propioniloxi-l,4,9-pregnatrién-3,20-diont a 4. példa B) pontjában leírtakkal analóg módon N-bróm-szukcinimiddel reaáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Így 850 mg 21-acetoxi-9a-bróm- 11/3- hidroxi -6a, 16/3-dimetil - 17a-propioniloxi - -l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 185-187 °C. C) 800 mg 21-acetoxi-9a-bróm-ll/3-hidroxi-6a, 16/3-dimetil- 17a-propioniloxi- 1,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa G) pontjában leírtakkal analóg módon tributil-ón-hidriddel végzett debrómozásnak vetünk alá. Tisztítás után 520 mg 21 - acetoxi -11/3- hidroxi - 6a, 16/3- dimetil-17a- propioniloxi - 1,4 - pregnadién - 3,20 - diont kapunk, a vegyület olvadáspontja: 115-117 °C. 20. példa A) A 18. példa A) pontjában leírtak szerint 1,0 g 21 - acetoxi -17a - hidroxi - 6a, 16/8- dimetil-1,4,9--pregnatrién-3,20-diont vajsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ilyen módon 860 mg 21-acetoxi- 17 a - butirilox i - 6a, 16/3 - dime til -1,4,9 - pregnatrién - -3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 88- 90 °C. B) 800 mg 21-acetoxi-17a-butiriloxi-6a,16/3-dimetil-l,4,9-pregnatrién-3,20-diont a 4. példa B) pontjában ismertetett reakciókörülmények között N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk, ezt követően a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. A kitermelés 830 mg 21-acetoxi-9a-bróm- 17a-butiriIoxi- ll/3-hidroxi-6a,16/3-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-dion, amely 173-175 °C-on olvad. C) Az 1. példa G) pontjában leírtakkal analóg módon 780 mg 21-acetoxi-9a-bróm-17a-butiriloxi-1 l/3-hidroxi-6a,16/3-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-diont tributil-ón-hidriddel debrómozunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztításnak vetjük alá. Ilyen módon 610 mg 21-acetoxi- 17a-butiriloxi- 1 l/3-hidroxi-6a,16/3-dimetil-1,4- -pregnadién-3,20-diont állítunk elő, a vegyület olvadáspontja: 106-108 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 6,16-dimetil-kortikoidok előállítására - ebben a képletben • • • ' • • jelentése egyszeres kötés vagy kettős kötés; X hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom ; Rí 2—6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkilcsoportot jelent, és Y klóratom, hidroxilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoport — azzal jellemezve, hogy 5 IC 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
