191539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,16-dimetil-kortikoidok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 539 2 B) 15,3 g 21-klór-16/3-metil-17a-propioniloxi-4,9(1 l)-pregnadién-3,20-diont az 1. példa D) pontjával analóg módon formaldehid-dimetil-acetállal és foszfor-triklorid-oxiddal reagáltatunk. Ezután a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ilyen módon 9,6 g 21-kIór-16/3-metil- 6 - metilén- 17a- propioniloxi-4,9( 11) -pregnadién - -3,20-dionhoz jutunk, a vegyület olvadáspontja: 199-200 °C. C) Az 1. példa E) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 7,2 g' 21-klór-16/3-metil-6 - metilén - 17a- propioniloxi - 4,9(11) - pregnadién - -3,20-diont hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztításnak vetjük alá. Ily módon 5,4 g 21-klór-6a,16j8-dimetil-17a-propioniloxi - 4,9(11) - pregnadién - 3,20 - diont kapunk, melynek olvadáspontja: 155-157 °C. D) Az 1. példa F) pontjában leírt módon 5,0 g 21 - klór-6a,16/3-dimetil - 17a-propioniloxi --4,9(1 l)-pregnadién-3,20-diont N-bróm-szukcinimiddel és perklórsawal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így 5,3 g 9a-bróm-21-klór-ll/3-hidroxi- 6a, 16/3 - dimetil - 17a - propioniloxi - 4 - pregnén - -3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 185— 187 °C. E) Az 1. példa G) pontjával analóg módon 2,0 g 9a-bróm-21-klór- ll/3-hidroxi-6a,16/3-dimetil- 17a-propioniloxi-4-pregnén-3,20-diont dcbrómozunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 751 mg 21-klór-ll/3-hidroxi-6a,16/3-dimetil-17a-propioniloxi-4-pregnén-3,20-dionhoz jutunk, a vegyület olvadáspontja: 219-221 °C. 4 4. példa A) 475 ml dioxánban oldott 9,5 g 6a,16/8-dimetil- 17a,21-dipropioniloxi-4,9(11)-pregnadién - -3,20-diont 9,5 g diklór-dicianö-benzokinonnal 15 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A nyers terméket 750 g szilikagélen tisztítjuk, az eluálást növekedő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó (gradiens: 0—50 % etil-acetát) hexán-etilacetát-eleggyel végezzük. így 5,73 g nyers 6a-dimetil-17a,21-dipropioniloxi-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont kapunk, ezt 20 ml forró etanolban oldjuk és az etanolos oldathoz cseppenként 8 ml vízben oldott 5,73 g dinátrium-diszulfitot (Na2S205) adunk. Két óra múlva a reakcióelegyet úgy desztilláljuk, hogy a desztillációs lombikban levő elegy térfogatát víz hozzáadásával állandó érteken tartjuk, miközben a hídba szerelt hőmérő 99 °C hőmérsékletét mutat. Ezután a lombik tartalmát +20 °C-ra lehűtjük, leszűrjük, a maradékot vízzel alaposan kimossuk és azt metilén-dikloridban oldjuk. A szerves oldatot szárítjuk, majd szilikagél-rétegen keresztül szűrjük és ezt követően bepároljuk. 4,7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 188—190 °C. B) 3,0 g 6a,16/3-dimetil-17a,21-dipropioníloxil,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont 30 ml dioxánban oldunk, majd az oldathoz 2,8 g N-bróm-szukcinimidet és cseppenként 15 ml 10 %-os perklórsavat adagolunk. Az elegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük és a szokásos módszerrel feldolgozzuk. Ilyen módon 3,5 g 9a-bróm-ll/3-hidroxi-6a,16/3-dimetil-17o,21 -dipropioniloxi-1,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 186-187 °C. C) Az 1. példa G) pontjában leírt reakciókörülmények között 1,0 g 9a-bróm-ll/3-hidroxi-6a, 15/3-dimetil-l 7a,21-dipropioniloxi -1,4 - pregnadién-3,20-diont tributil-on-hidriddel debrómozunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ilyen módon 760 mg 11/3-hidroxi-6a, 1 <3/3-dimetil - 17a,21 -dipropioniloxi- 1,4-pregnadi5n-3,20-diont kapunk, a vegyület olvadáspontja: 130-132 °C. 5. példa A) 5,2 g 21-klór-6a,16/3-dimetil-17a-propioniloxí-4,9(l l)-pregnadién-3,20-diont a 4. példa A) pontjában leírt reakciókörülmények között dehidrogéneziink, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. így 3,2 g 21-klór-6a,16/3- -dinictil- 17a-propioniloxi-1,4,9(1 l)-pregnap"ién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 199— 200 °C. B) A 4. példa B) pontjában leírt módon 2,2 g 21- -klór-6a, 16/3-dimetil-17a-propioniloxi-1,4,9-(1 l)-pregnatricn-3,20-diont 2,0 g N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk, majd az elegyet feldolgozzuk, így 2,5 g 9a-bróm-21-klór-l l/3-hidroxi-5a,16/3-- dimetil - 17a - propioniloxi -1,4 - pregnadién -3,20 - -dio thoz jutunk, a vegyület olvadáspontja: 180- 182 °C. C) 700 mg 9a-bróm-21-klór-1 l/3-hidroxi-6a,16/3- - dimetil - 1 7a - propioniloxi - 1,4 - pregnadién --3,20-diont a 4. példa C) pontjával analóg módon debrómozunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Ilyen módon 520 mg 21-klór-l l/3-hidroxi-6a,16/3-- dimetil - 17a - propioniloxi -1,4 - pregnadién - 3,20 - -dió it kapunk, a vegyület olvadáspontja: 205- 206 °C. 6. példa A) 3,0 g 21-acctoxi-17a-hidroxi-16/3-metil-4,9- (1 l)-pregnadién-3,20-diont az 1. példa D) potrjával analóg módszerrel formaldchid-diacetállal reagáltatunk. Egy óra reakcióidő elteltével az elegyet feldolgozzuk és a terméket tisztításnak vet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ö0 65 5
