191539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,16-dimetil-kortikoidok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 539 2 jük alá. Ilyen módon 1,5 g 21-acetoxi-17a-hidroxi-16/3- metil - 6 - inetilén - 4,9(11 ) - pregnadién - 3,20 - -diont kapunk, melynek olvadáspontja: 122— 123 °C. B) Az 1. példa E) pontjában leírtakkal analóg módon 1,4 g 21-acetoxi-17a-hidroxi-16/3-metilén-4,9(l l)-pregnadién-3,20-diont ciklohexénncl és palládium/aktív szénnel hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. így 830 mg21-acetoxi-17a-hidroxi-6a,16/3-dimetil-4,9(l l)-pregnadién-3,20-diont kapunk, a vegyület olvadáspontja: 197-199 °C. C) 5,0 g 21-acetoxi-17a-hidroxi-6a, 16/3-dimctiI-4,9(1 l)-pregnadién-3,20-diont a 4. példa A) pontjában leírtakkal analóg módszerrel dehidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. így 3,5 g 21-acctoxi-17a-hidroxi - 6«, 16/3 - dimctil - 1,4,9(1 l)-prcgnatrién-3,20- -diont kapunk, amely 215-216 cC-on olvad. D) 25 ml vízmentes metilén-diklorid és 16 ml íormaldehid-dimetil-acetál clegyében feloldunk 3,5 g 21-aceloxi-17a-hidroxi-6a,16/3-dimetil-l,4,9-(ll)-pregnatrién-3,20-diont és az oldathoz részletekben 5,0 g „Kieselgur W20” és 2,5 g difoszfor-pentoxid keverékét adagoljuk hozzá. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten utánakeverjük, majd leszívatjuk és a maradékot több ízben 3-5 % trietil-amint tartalmazó metilén-dikloriddal eluáljuk. Ezután a nyers terméket 500 g szilikagéien, növekedő mennyiségben acctont tartalmazó (gradiens: 0—10 % aceton) metiléndiklorid-acetoneleggyel tisztítjuk. Ilyen módon 2,8 g 21-acetoxi- 17a - metoximetoxi - 6a, 16/3 - dimetil - 1,4,9(11) - -pregnatrién-3,20-diont kapunk. E) A 2,8 g 21-acetoxi-17a-metoximetoxi-6a,16/3- -dimetil-J,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont a 4. példa B) pontjában leírt reakciókörülmények között N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ilyen módon 2,7 g 21-acetoxi-9a-bróm-11/3-- hidroxi - 17a - metoximetoxi - 6a, 16/3 - dime til -1,4 - -pregnadién-3,20-dionhoz jutunk. F) Az 1. példa G) pontjában leírtakkal analóg módon 2,6 g 21-acetoxi-9a-bróm-l 1/3-hidroxi- 17a-metoximetoxi-6a,16ß-dimetil- 1,4-pregnadién-3,20-diont tributil-ón-hidriddel debrómozunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. így 2,0 g 21-acetoxi-llj8-hidroxi-17a- metoximetoxi - 6a,16/3 - dimetil - 1,4 - pregnadién - -3,20-diont állítunk elő. 7. példa A) 2,4 g 9a-bróm-ll/3-hidroxi-6a,16/3-dimetiI- 17a,21 -dipropioniloxi- l,4-prcgnadién-3,20- -dion 34 ml acctonnal készített oldatához hozzáadunk 3,6 g kálium-karbonátot, majd a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kálium-karbonátot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagéien tisztítjuk, az eluálást növekedő menynyiségben etil-acetátot tartalmazó (gradiens: 0- 40 % etil-acetát) hexán—etilacetát-eleggyel végezzük. Ilyen módon 1,4 g 9,11 /3-epoxi-6a, 16/3-dimetil-17a,21 -dipropioniloxi-1,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 240—242 °C. 8. példa A) 3,0 g 9a-bróm-l la-hidroxi-6a,16/3-dimetil-17a,21 -dipropioniloxi-4-pregnén-3,20-diont a 7. példában leírtakkal analóg módon kálium-karbonáttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. így 1,95 g 9,ll/3-epoxi-6a,16/3-dimetiI-17a,21 -dipropioniloxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 220-221 °C. B) Az 1,6 g 9,ll/3-epoxi-6a,16/3-dimetil-17a,21- -dipropioniloxi-4-pregnén-3,20-diont -40 °C-ra lehűtött (HF)n/piridinnel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet -20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten 5,75 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután ammóniával meglúgosított jeges vízre öntjük, a csapadékot kiszűrjük és a szokásos módszerrel feldolgozzuk. A nyers terméket 100 g szilikagéien tisztítjuk, az eluáláshoz növekedő mennyiségben acetont tartalmazó (gradiens: 0-10 % aceton) metilénklorid—aceton-elegyet használunk. Ilyen módon 690 mg 9a-fluor-ll/3-hidroxi-6à,16/3-dimetil-17a,21-dipropioniloxi-4-pregnén-3,20-diont állítunk elő, a vegyület olvadáspontja: 170-171 °C. 9. példa A) A 7. példában leírtakkal analóg módon 1,5 g 21 - acetoxi - 9a - bróm -11/3- hidroxi - 6a, 16/3--17a-propioniIoxi-4-pregnén-3,20-diont kálium-karbonáttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztításnak vetjük alá. így 1,05 g 21-acetoxi-9,l l/3-epoxi-6a,16/3-dimetil-17a-propioniloxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk, a vegyület olvadáspontja: 195-197 °C. B) 800 mg 21-acetoxi-9,ll/3-epoxi-6a,16/3-dimetil-17a-propioniloxi-4-pregnén-3,20-diont reagáltatunk -40 °C-ra lehűtött 3 ml (HF)n/piridinoldattal és ezt követően az elegyet -20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten 5,75 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután ammóniával meglúgosított jeges vízre öntjük, a csapadékot kiszűrjük és azt a szokásos módszerrel feldolgozzuk. A kapott terméket szilikagéien - cluensként acetont tartalmazó (gradiens: 0-10 % aceton) metilén-kloridot és acetont tartalmazó elegyet használva — tisztítjuk, így 530 mg 21-acetoxi-9a-fluor-ll/3-hidroxi- 6a, 16/3 - dimetil - 17a - propioniloxi - 4 - pregnén - -3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 167— 168 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 6
