191537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kokcidiózis-ellenes hatású kinazolinon-származékok, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 537 2 gyületek, amelyek jó hatással és alacsony toxicitással rendelkeznek7 mint a különösen hatásos, de nagy toxicitású vegyületek. Mint már említettük, azáltal, hogy a kokcidiosztatikus hatású szert a toxicitás veszélye nélkül nagyobb dózisban alkalmazhatjuk, lehetővé válik a vegyület egyenletes bekeverése a baromfitápba, ezáltal elkerülhető lesz az aluldc.zírozás, különös tekintettel a baromfik kokcidiózis elleni kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületeket állatgyógyászati célra a gyakorlatban tiszta formában vagy készítmény formájában alkalmazhatjuk. Az állatgyógyászati készítmény tabletta, granula, labdacs, kenőcs, por vagy oldat formában lehet, és hatásos, de nem toxikus mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot, valamint semleges, szilárd vagy cseppfolyós hordozóanyagot — például a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagot vagy táplálkozási célú anyagokat és adott esetben más, az állatgyógyászatban szokásosan használt adalékanyagokat - tartalmaz. Kívánt esetben a készítmény egyéb hatóanyagokat — például az állat egészsége és kezelése szempontjából hasznos vitaminokat, antibiotikumokat, féreghajtó szereket vagy más hasonló szereket - is tartalmazhat. A baromfi-kokcidiózis kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk a kezelendő állatnak, vagy az élelembe keverve, vagy a só formájában lévő hatóanyagot az ivóvízben feloldva. Orális alkalmazás esetén a találmány szerinti készítményt előnyösen granula vagy por formájában alkalmazzuk, amely a baromfitakarmánnyal összekeverhető vagy összeőrölhető. Az (I) általános képletű vegyület dózisa számos faktortól — többek közölt a kezelendő állat fajtájától, a fertőzést okozó élősditől, a fertőzés mértékétől, az alkalmazási módtól, az adott (1) általános képletű vegyület hatékonyságától és az állatnak a választott vegyülettcl szembeni tűrőképességétől - függ. Baromfik esetén a hatásos dózis általában 0,5— 2 mg/testtömegkilogramm, ami szabad bázisra számolva 5-50 ppm koncentrációnak felel meg a baromfitakarmányban. Magasabb dózist is alkalmazhatunk, ha az áüatra kifejtett toxicitás ezt megengedi. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2, és R a kinazolingyűrű 6- és/vagy 7-helyzetében alkiicsoportot vagy halogénatomot - előnyösen klórvagy brómatomot - jelent. Hasonlóképpen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporltal vagy halogcnatommal helyettesített fcnilcsoport, és n jelentése a fentebb megadott. A sók közül előnyösek az (1) általános képletű vegyületek fiziológiásán elfogadható savakkal - így ásványi savakkal, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, vagy előnyösen gyenge szerves savakkal, például tejsavval, N-acetil-glicinnel, citromsavval vagy sztearinsawal — képzett savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek a 2 694 711. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő (II) általános képletű vegyületek hidrazidszármazékai. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — melyet a fentebb említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő — egy lényegében ekvimoláris mennyiségű (III) általános képletű hidrazinszármazékkal - a képletben R2 jelentése a fenti — vagy annak valamely sójával rcagáltatunk. A hozam növelése érdekében a (III) általános képle tű hidrazinszármazékot célszerűen kis feleslegben alkalmazzuk. A kondenzációt inert poláros oldószerben - például etanolban, dimctil-szulfoxidban - hajtjuk végre, sav katalizátor — például valamely ásványi sav, savas pH-jű pufferolt rendszer vagy savas gyanta — jelenlétében. Tapasztalataink szerint a kondenzációs reakciót különösen előnyösen alkohol-víz elegyben, savas pufferrendszer jelenlétében, közelebbről etanol—víz elegében ecetsavból és nátrium-acetátból álló, 4 és 6 közötti pH-értékű pufferrendszer jelenlétében folytathatjuk le. A fenti eljárással a kívánt termék magas hozammal állítható elő, és az eljárás nagyüzemi méretekben is alkalmazható. A halofuginonról Barringer, D. F. és munkatársai [J. Org. Chem, 38, 1937 (1973)] megállapították, hogy a transz-izomer — vagyis az az izomer, amelyben a piperidingyűrűn lévő hidroxilcsoport transzhelyzetben van a metiléncsoporthoz viszonyítva - nagyobb hatással rendelkezik, mint a megfelelő cisz-izomer. Az (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatjuk úgy, hogy döntő többségben transz-izomert kapjunk, ha kiindulási vegyületként főleg transzizomerből álló (II) általános képletű vegyületeket használunk. A fenti (II) általános képletű vegyületeket Barringer és munkatársai [J. Org. Chem. 38, 1933 (1973)] eljárása szerint állíthatjuk elő. Találmányunkat részleteiben - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk közelebbről ismertetni. 1. példa 6-Klór-7-bróm-3-[3-(3-hidroxi-2-piperidiI)-2- -hidrazono-propil]-(3H)-kinazolin-4-on ( 1. vegyület) előállítása 1,8 g 6-klór-7-bróm-3-[3-(3-hidroxi-2-piperidil)~acctonil]-(3H)-kinazolin^l-ont - melyet a 2 694 711. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítottunk elő - 200 ml etanolban melegítés közben oldunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
