191537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kokcidiózis-ellenes hatású kinazolinon-származékok, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 537 2 A kapott oldathoz 50 ml etanolban 0,25 ml hidrazin-hidrátot és 400—500mg, kereskedelmi forgalomban Amberlite 15 H néven ismert szulfonsavas gyantát adunk. A reakcióelegyet 40 órán át visszafolyató hűtő alatt gyenge forrásban tartjuk. A termék képződése már 30-40 perc után megfigyelhető. A reakcióelegyet lehűtjük, a gyantát dekandáljuk, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és 1:1 arányú etanol—víz eleggyel mossuk. Szárítás után 0,7 g cím szerinti terméket kapunk, szilárd fehér anyag formájában. Olvadáspontja 204- 205 °C. A termék elemanalízis-adatai és ’H-NMR-spektruma valószínűsítik a várt szerkezetet. Az infravörös spektioszkópiás adatok szerint az 1720 cnT’-nél található sáv (v CO) eltűnik, és 1690 cm_1-nél megjelenik egy sáv (v C=N). 2. példa 6-KIór-7-bróm-3-[3-(3-metoxi-2-piperidil)-2--(etil-hidrazono)-propil]-3(H)-kinazolin-4-on (2. vegyület) előállítása 1 g 6-klór-7-bróm-3-[3~(3-metoxi-2-piperidiI)-acetonil]-3(H)-kinazolin-4-on-melyet a 2 694 711. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítottunk elő - 200 ml etanollal készült oldatához 0,9 g etil-hidrazin-oxalát és 0,85 g nátrium-acetát 15 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyatós hűtő alatt forraljuk és a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással — alumínium-oxid réteg, futtatóelegy: kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegye - követjük, míg a kiindulási ketonnak csak nyomnyi mennyiségét találjuk a reakcióelegyben (közel 40 óra). A reakcióelegyből a szuszpenzió formájában jelenlévő szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és 1:1 arányú etanol—víz eleggyel mossuk. Fehér, szilárd anyag formájában 0,3 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 205-206 °C. A termék elemanalízis-adatai és 1H-NMR-spektruma a várt szerkezetet valószínűsítik. 3. példa Az 1. vegyületet - amelynek előállítását az 1. példában már leírtuk — az alábbiak szerint is előállíthatjuk. 5 g 6-klór-7-bróm-3-[3-(hidroxi-2-piperidil)-acetonil]-3(H)-kinazolin-4-ont 50 ml etanol és 50 ml — ecetsavból és nátrium-acetátból álló - pufferoldat (pH 6) elegyében oldunk Az oldathoz 2 ml hidrazin-hidrátot adunk, majd 48 óra elteltével az oldószert eltávolítjuk és a maradékot bázikus kémhatás eléréséig híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A nem oldódó anyagot szűréssel összegyűjtve 4,8 g kívánt terméket kapunk, melynek IR- és ’H-NMR-spektroszkópiás adatai megegyeznek az 1. példa szerinti 1. vegyület megfelelő adataival. A metanolból átkristályosított termék olvadáspontja 214 °C bomlás közben. 4. példa Az 1. vegyület ipari méretű előállítását az aláb- 10 biaic szerint végezhetjük. 3|00 1 térfogatú, hőmérséklet-szabályozóval és mechanikus keverővei felszerelt zománcozott reaktorba 15 100 1 95 %-os etanolt, 10 kg 6-klór-7-bróm-3-[3-(3-hidroxi-2-piperidiI)acetonil]-3(H)~kinazolin-4-ont és 100 1 ecetsavat és nátrium-acetátot tartalmazó vizes pufferoldatot (pH 4,3) 20 25 30 mi kii A folv; vé re; lízi zoli jele tvi. eci ös: bar) 35 20 a A gy 40 pH i ho: szál ada 45 áll 55 érünk. Az elegyet addig keverjük, míg az oldat tisztul, majd hozzáadunk 2 1 hidrazin-hidrátot. reakcióelegyet 40 °C-on keverjük. A reakció teását nagynyomású folyadékkromatográfiás és konyrétcg-kromatográfiás eljárással követjük, a aktorból megfelelő időközökben vett minták anaijsével. 17 óra elteltével a kiindulási anyag—a kinan-4-on-származék - már csak nyomokban van n a reakcióelegyben. illékony anyagokat — az etanolt, vizet és az etsav egy részét — vákuumban tedesztilláljuk, az szegyűjtött párlatokat egy újabb sarzs előállításáfeíhasználhatjuk. maradékot 6 kg nátrium-hidroxidot tartalmazó 1 jeges víz hozzáadásával semlegesítjük, közben reaktort kívülről is hűtjük. kivált csapadékot szűrőprésen szűrve összeközel 60 1 sómentesített vízzel semleges eléréséig mossuk és szárítjuk. L fenti eljárással az 1. vegyületet 91,5 %-os Zammal kapjuk — a kiindulási kinazolin-4-onrmazékra számítva —, a termék spektroszkópiás tai azonosak az 1. vagy 3. példa szerint előtöri termék megfelelő adataival. 5. példa 3. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő 5° kinazolin-4-on-származékokból, illetve hidrazinszármazékokból kiindulva állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket. Megjegyzések az 1. táblázathoz: (1) A vegyülctck elemanalízis eredményei és 1H-NMR-spektroszkópiás adatai minden esetben valószínűsítik a megadott szerkezetet. (2) A vegyület a megadott hőmérsékleten bomlik. 60 (3; Az infravörös spektrumnak csak a jellegzetes sávjait közöltük. (4) Az 1. vegyület előállítását az 1. és 3. példában részletesen ismertettük. (5,i A 2. vegyület előállítását a 2. példában részle- 65 tesen ismertettük. 4
