191537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kokcidiózis-ellenes hatású kinazolinon-származékok, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 537 2 A találmány tárgya eljárás a háziállatok és tenyészállatok kokcidiózis-fertőzése ellen hatásos új kinazolinonszármazékok, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 3 320 124. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (bejelentő: American Cyanamid Co.) ismertetett (II’) általános képlctű vegyületeknek — a képletben R’ jelentése halogénatom, nitro-, benzo-, alkil-, fenil- vagy alkoxicsoport, R” jelentése hidroxil-, acetoxi- vagy alkoxicsoport, és R’” jelentése hidrogénatom vagy alkeniloxi-karbonil-csoport -kokcidiózis elleni hatását is leírták. Az R’” helyén hidrogénatomot tartalmazó (II’) általános képlctű vegyületek maláriaellenes hatása is ismert, a 2 694 711. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, melyet szintén az American Cyanamid Co. jelentett be. A fenti vegyületeket egy természetes alkaloid, a febrifugin -(II’) általános képletű vegyület, R’ és R’” jelentése hidrogénatom, R” jelentése hidroxilcsoport - maláriaellenes hatásának ismeretében e vegyület hatásának javítása során nyerték. A febrifugint a Kínában honos Dichroa febrifuga virágából nyerik ki, és Kínában maláriaellenes gyógyszerként használják is. A (IF) általános képletű vegyületek körébe tartozó haloíuginon néven ismert vegyületet - (IF) általános képletű vegyület, R’ jelentése 6-os helyzetben lévő klóratom, 7-es helyzetben lévő brómatom, R” jelentése hidroxilcsoport és R’” jelentése hidrogénatom - a Roussel Uclaf cég fejlesztette ki, és megállapították, hogy baromfi-kokcidiózis ellen különösen hatásos. A haloíuginon még igen alacsony dózis esetén is igen erős kokcidiumellenes hatást mutat - az eledelben 3 ppm dózis alkalmazását javasolták -, de hátránya, hogy igen toxikus a csirkékre nézve, LD50- értéke 17,6 mg/kg. A hatásos dózis alacsony volta miatt fellép az a gyakorlati nehézség is, hogy ha a tápban nem keverik el tökéletesen a hatóanyagot, akkor az állat nem kap elegendő gyógyszert, igy nem lesz védett a kokcidiózissal szemben. Az aluldozírozást viszont nem lehet kiküszöbölni a vegyület magasabb dózisban való alkalmazásával, mivel annak baromfikra kifejtett toxieitása igen nagy. A 2 057 439. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismertek a 2 694 711. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglalt vegyületek bizonyos származékai és azok sói, többek között az oximszármazékok is. A fenti vegyületek a szarvasmarháknál, kecskéknél és juhoknál fellépő, kullancsok által terjesztett theileriasis kezelésére használhatók. A fenti vegyületeknek kokcidiózis elleni hatása nem ismert. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkiiesoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, n értéke 0, 1 vagy 2, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiiesoport és R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport — jelentős kokcidiózisellenes hatással rendelkeznek, és baromfikkal szembeni toxieitásuk alacsony. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és savaddíciós sóik háziállatok és haszonállatok, különösen a szárnyasok kokcidiózis-fertőzésének kezelésére használhatók. A találmány további tárgya ennek megfelelően eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, kokcidiózis ellen hatásos gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény juhok, kecskék, nyulak, sertések és különösen háziszárnyasok kokcidiózis elleni kezelésére használhatók. A baromfik kokcidiózis-fertőzése egyike a szárnyasok között előforduló legsúlyosabb betegségeknek, mivel jelentős gazdasági veszteséget okozhat a tenyésztőknek, ugyanis a nem megfelelő módon kezelt állat rövid időn belül elpusztul. A szárnyasok fertőzését okozó főbb kokcidiumok az Eimeria nemzetséghez tartozó E. tenella, E. acervulina, E. necatrix, E. brunetti, E. maxima fajok. Az (I) általános képletű vegyületek az állatgyógyászat területén alkalmazhatók, háziállatok és haszonállatok, különösen baromfik kokeidiózisfertőzésének kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek előnye, hogy a jelentős kokcidiumellenes hatás alacsony toxieitással párosul csirkék esetén. Mivel profilaktikus és terápiás kokcidiumellenes hatással is rendelkeznek, a megelőzés és a gyógykezelés területén egyaránt alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek a halofuginonnal összemérhető kokcidiumellenes hatással rendelkeznek, néhányuk kissé hatásosabb, néhányuk kevésbé hatásos, mint a haloíuginon. Az (I) általános képletű vegyületek azonban általában sokkal kevésbé toxikusak a baromfikra, mint az ismert haloíuginon. A haloíuginon LD50-értéke 17,6 mg/testsúiykilogramm, míg az (I) általános képletű vegyületek LD50-értéke 100 mg/testsúlykilogramm körül van. A 38 ppm halofuginont tartalmazó baromfitáppal etetett csirkéken toxikus tünetek észlelhetők, míg a 64, illetve 100 ppm dózisban adagolt (I) általános képletű vegyületek nem váltanak ki toxikus tüneteket. Ez a tény igen jelentős, mivel a baromfik kokcidiózis elleni kezelésében előnyösebbek azok a ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
