191536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)(-)-5-oxo-2-dezetil-katarantin-származékok és anellációs izomerjeik előállítására
1 191 536 2 ban, tetrahidrofuránban, vizes tetrahidrofuránban, illetve ezek keverékében, előnyösen vizes metanolban feloldjuk, az oldathoz valamely szervetlen bázist, így nátrium-, káliumkarbonátot, nátrium-hidrogénkarbonátot és valamilyen szenzibilizátort, így eozint, fluoreszceint, riboflavint, metilénkéket, vagy előnyösen bengálvöröst adunk, de szenzibilizátor nélkül is végrehajthatjuk a reakciót. Az oldatot UV fénnyel, célszerűen higanygőzlámpával néhány óra hosszat besugározzuk, majd az oldószert ledesztillálva, a bepárlási maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, előnyösen klórozott szénhidrogénben, így például diklórmetánban vagy kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd a szerves oldószeres fázist bepárolva, a bepárlási maradékot kromatográfiásan komponenseire választjuk szét, így izoláljuk az la általános képletű vegyületet. A kromatográfiás szétválasztást oszlopkromatográfiával, Kieselgél 60 adszorbensen végezzük, gradiens elúcióval (tohaol : acélon : trietilanűn 20:10:1, vagy kloroform :etilacetát:trietilamin 20:8:1 eluens). Az la általános képletű vegyület mellett keletkező új Ib általános képletű vegyület az la anellációs izomerje. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik, az oltalmi) kör korlátozása nélkül: 1. példa N - benziloxikarboni! - 7 - klór - 7 - metoxikarbonil - -2 - azabiciklo[2.2.2]okt - 5-én (VI általános képletű vegyület, Y = klóratom, R - metilcsoport). 118,5 g (1,5 mól) abszolút piridint 1000 ml abszolút metanolban oldunk, majd -65 °C alatti hőmérsékleten óvatosan beadagolunk 57 g (1,5 mól) porított nátriun i-bórhidridet, ezt követően pedig 248 ml = 298 g (1,75 mól) klór-hangyasav-benzilésztert. (A reakció erősen exoíerm!) A beadagolás után egy órát keverjük -70 °C-on, utána óvatosan szobahőmérsékletre melegítjük. A bepárlási maradékot 400 ml éterben oldjuk, 400 ml vízzel, majd 100 ml 0,1 n vizes sósavoldattal, illetve kétszer 100-100 ml vízzel mossuk. Az extrakció után a vizes fázis pH-ja körülbelül 5-6. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradék N-benziIoxikarbonil-l,2-dihidropiridint és kis mennyiségben N-benziloxikarbonil-l,4-dihidropifidint tartalmaz. Erről az olajos bepárlási maraoékról metanolos oldatban UV spektrumot készítünk : ^ max — 305 nm 1,2-dihidro-piridin 4 m[S3( = 260-270 nm rcagálatlan piridin 4 max — 230—240 nm 1,4-dihidropiridin A bepárlási maradék súlya: 348 g, ezt 700 ml acetonitrilbcn oldjuk, 192 g (1,54 mól) 2-klór-akrilsavkloridot és 5 g hidrokmont adunk hozzá. A cikloaddício lejátszódását az UV spektrumban a Xmax = 305 nm-cs csúcs eltűnése jelzi. Ezután 400 ml metanolt adunk az elegyhez. Három óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a savas óidat pH-ját hűtés közben trietilamin hozzáadásával pH = 8-9 értékre állítjuk, és vákuumban bepároluk. A bepárlási maradékot 500 ml benzolban oldjuk, 100 ml vízzel mossuk. A benzolos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk, bepároljuk. A bepárlási maradék súlya: 442 g. Az így nyert, a cím szerinti vegyületet tartalmazó olajat Kieseigél 60 (0,063 -0,2) töltetű oszlopon, toluol : etiíacetát = 10:1 eluenssel kromatografáljuk. Termelés: 95 g (18,9 %: 0,284 mól) címszerinti vegyület. Olvadáspont: 85 °C. VRK: Kieselgél 60 lemez, eluens: benzol:etilacetát = 10:1 Rf = 0,6, előhívás jódgőzben ÍR: 1720 cm'1 észter C=0; 1690 cm'1 laktam C=0 NMR: 3,75 ppm (s-OCH3), 5,2 ppm (s, benzil -CH2-), 6,3 ppm (m, olefin H-ok), 7,4 ppm (aromás H-ok) Elemanalízis: Számított értékek C: 60,80 %; H: 5,37 %; N: 4,17 %; Cl: 10,58 %; Mért értékek C: 61,03 %; H: 5,31 %; N: 4,16 %; Cl: 10,54 %. 2. példa ' 7-klór-7-metoxikarboniI-2-azabíciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid só (V általános képletű vegyület, Y = klóratom, R = metilcsoport). 10,0 g (0,03 mól) N-benziloxi-karbonil-7-klór- 7 - metoxikarbonil - 2 - azabiciklo[2.2.2]ókt - 5 - ént 60 ml jégecet és 30 ml körülijeiül 4—5 n jégecetes hidrogénbromid elegyében oldunk. Tíz percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 5 ml acetonban feloldjuk, és 300 ml étert adunk még hozzá. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük. Termelés: 8,0 g (94,5 %; 0,0284 mól) Olvadáspont: 188 °C IR: 1720 cm'1 észter C=0 NMR: 3,75 ppm (s -OCH3); 6,2-6,5 ppm (olefin H-ok) Elemanalízis: Számított értékek C: 38,23 %; H: 4,60 %; N: 4,96 %; Cl; 12,57 %; Br: 28,28 %. Mért értékek C: 38,14 %; H: 4,63 %; N: 4,92 %; Cl: 12,47 %; Br: 28,30 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
