191536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)(-)-5-oxo-2-dezetil-katarantin-származékok és anellációs izomerjeik előállítására
1 191 536 2 3. példa N[(3 ’ ■-indolil) -acetil] - 7 klór- 7 - metoxikarbonil - 2 - -aza-bidklo[2.2.2]okt-5-én (VI általános képletű vegyület, Y = klóratom, R = metilcsoport). 5.8 g (0,0332 mól) indolil-3-ecetsavat, 4,6 ml (3,3 g, 0,033 mól) trietilamint 97 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot -5 °C és -10 °C közé hütjük és keverés közben 4,1 ml (4,1 g, 0,034 mól) pivalinsavkloridot csepegtetünk hozzá a fenti hőmérsékleten. Húszperces keverés után sűrű szuszpenzióhoz jutunk. 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten a fenti szuszpenzióhoz 5,7 g (0,0284 mól) 7-klór-7-metoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én dimetilformamidos oldatát adagoltuk, amit a következőképpen készítettünk el: 8,0 g (0,0284 mól) 7-kIór-7-metoxikarboniI-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5- -én hidrogénbromid sóját, 4,6 ml trietilamint 97 ml dimetiJformamidban oldottunk. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és még egy órát keverjük szobahőmérsékleten. A kivált trietilamin sósavas, illetve trietilamin hidrogénbromid sóját kiszűrjük, 5 ml dimetil-formamiddal mossuk. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 400 ml etilacetátban feloldjuk, kétszer 40—40 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szárított etilacetátos oldatot betöményítjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, súlya: 8,5 g 0,0238 mól/71,8 %). A nyers terméket 250 ml kloroform és 60 ml metanol elegyében oldjuk, az oldatot bepároljuk, a kivált kristályos terméket kiszűrjük, 10 ml kloroformmal mossuk. Olvadáspont: 201-202 °C Termelés: 8,1 g (0,0226 mól, 68 %) cím szerinti vegyület IR: észter C=0 1720 cm"1; savamid C=0 1640 cm"1 NMR: 7,0—7,7 ppm indol aromás; 5,8 és 6,4 ppm m: (H5 + Hó); 3,75 ppm: s-OCH3 MS: m/z M = 358, 322, 301, 299. 238, 157, 130, 121, 119, 117, 103, 93, 91, 81, 80, 77 Elemanalízis: Számított értékek C: 63,60 %; H: 5,30 %; N: 7,81 %; Cl: 9,90 %; Mért értékek C: 63,40 %; H: 5,37 %; N: 7,79 %; Cl: 10,07 %. 4 4. példa (±)-5-oxo-20-dezetil-katarantin (la) és anellációs izomerje (Ib) előállítása. 1,0 g (0,0028 mól) N-(3’-indolil-acetil)-7-klór- 7 - metoxikarbonil - 2 azabiciklo[2.2.2]okt - 5 - ént 2,2 i metanol és 300 ml desztillált víz elegyében oldunk, 1,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,2 g nátriumtioszulfátot és spatulahegynyi bengálvörös szenzibilizátort adunk hozzá. Az oldatot intenzív keverés mellett UV fénnyel (kisnyomású higanygőzlámpával) besugározzuk négy-hat órán át. A reakció előrehaladását VRK-san követjük: Kieselgél 60 F254 lemezen, eluens: toluol : aceton : trietilamin = 20:10:1, előhívás 254 nm-es UV fényben, a kiinduló anyag R{ = 0,38, a (±)-5-oxo-20-dezetil-katarantín Rf = 0,46. Ezt követően a metanolos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml kloroform és 500 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist még kétszer 300 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgél 60 (0,063-0,2 mm-es) oszlopon kloroform : etilacetát : trietilamin = 20:8:1 eluenssel komponenseire választjuk szét. A (±)-5-oxo-20-dezetiI-katarantint tartalmazó frakciókat összepároljuk. A bepárlási maradék: 128 mg (0,4 mmól) 14,3 % olaj, amelyet kloroform-hexán elegyből kristályosítottunk. Olvadáspont: 295 °C Elemanalízis: Számított értékek C: 70,80% ; H: 5,59 % ; N : 8,70 %. Mért értékek C: 70,64 % ; H: 5,49 % ; N: 8,65 %. A krcmatografálást tovább folytatva az oszlopról 130 mg 0,37 mmól 13,0 % reagálatlan kiinduló anyagot nyerünk vissza. Ezt követően az eluálást polárcsabb oldószereleggyel: kloroform : aceton = 1:1 eluenssel folytatjuk. Az lb általános képletű vegyületet tartalmazó frakciókat összepároljuk, a bepárlási maradék: 124 mg olaj (0,385 mmól, 13,7 %), amelyet kloroform : hexán elegy ből kristályosítunk. Olvadáspont: 295 °C IR: K3r észter C=0 1720 cm'1; savamid C=0 1640 cm'1 NMR: 3,55 ppm (s -OCH3); 5,7 ppm (d H?); 6,4 és 6,65 ppm (t Hj + t H?) 4 indol aromás proton (m 6,9-7,3) MS: m/z M = 322, 263 (M-59), 243 (M-79), 215 (M-107), 214 (M-108), 211 (M-lll), 206 (M-116), 201 (M-121), 184, 155, 154, 81, 80, 71, 57, 43 VRK: Kieselgél 60 F254 Eluens: kloroform : aceton = 1:1; Rf = 0,5 Elemanalízis: Számított értékek C: 70,80 % ; H: 5,59 % ; N: 8,70 %. Mért értékek C: 70,68 % ; H: 5,63 % ; N: 8,39 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
