191535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azabiciklo[2.2.2] oktán-származékok előállítására
191 535 7 az így kapott I általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származékot- ahol A, X és Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése halogénatom, R, és W jelentése a fentiekben az I általános képletnél megadott — gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy kívánt esetben a kapott I általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származékot — amely képletben A jelentése hidrogénatom, Z és W jelentése a fentiekben az I általános képletnél megadott, X és Y jelentése hidrogénatom vagy együtt C-C kötés - vagy savaddíciós sóját alkilezzük, aralkilezzük vagy acilezzük. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származékok új vegyületek, amelyek értékes gyógyhatással, nevezetesen főként görcsoldó, értágító, immunszupreszszív és/vagy gyomorszekréció-gátló hatással rendelkeznek, továbbá lehetséges intermedierek 2-azabiciklo[2.2.2]oktán vázat tartalmazó vegyületek, például iboga alkaloidok szintézisénél. A 2-azabiciklo[2.2.2]oktán váz — X = halogénatom esetében az (I) általános képlet rajzánál a gyűrűn kívül feltüntetett, X = hidrogénatom esetében pedig a gyűrűn belül feltüntetett számozás érvényes — az úgynevezett izokinuklidin váz kialakítására többféle eljárást dolgoztak ki. Az izokinuklidin váz első előállítói Ferber és Brückner voltak [Chem. Bér. 76 B, 1019-27 (1943)]. A Ferber és Brückner, valamint társaik által alkalmazott szintézisek hátránya, hogy a gyűrűzárás igen magas hőmérsékleten történik. További hátrány, hogy izokinuklidon keletkezik, ahol a savamid oxigénjének szelektív eltávolítását is meg kell oldani. Furstoss és munkatársai [Tetrahedron Letters 1970 1263-b; ugyanott 1972 993-6; Bull. Soc, Cilim. France 1974 2485-94; Can. J. Chem. 1976 3569-79; C. R. Acad. Sei. Ser. C. 1971 273 (6) 478-80] N-klór-N-metil-aminometil-ciklohexénszármazékokból zártak gyűrűt. Hátránya az eljárásnak, hogy a kívánt izokinuklidin mellett más azabiciklo-származékok is keletkeznek. Ismeretes továbbá, hogy más vázrendszerrel rendelkező gyűrűs vegyületekből, például aziridinekből (J. Am. Chem. Soc. 1967 5046-8; ugyanott 1968 1650-1 ; 1 572 766 számú francia szabadalmi leírás) ; 1-azido-norbománból (J. Org. Chem. 1971 2864-9); l-N,N-diklór-amino-apokamfámból (J. Am. Chem. Soc. 1972 7599-600; ugyanott 1973 3646-51) átrendeződéssel izokinuklidin-származékokat lehet előállítani. Közös hátrányuk ezeknek a gyűrűátrendeződési reakcióknak, hogy többféle termékhez vezetnek. Az izokinuklidin vázat leggyakrabban Diels- Adler-reakcióval állítják elő. Amennyiben a dienofiltartalmazza a nitrogént, azt legtöbbször ciklohexadiénnel reagáltatják. Az ilyen típusú reakcióknál Cava és munkatársai végeztek úttörő munkát, metilén-diuretánt bórtrifluorid jelenlétében ciklohexadiénnel reagáltattak, így 2-karbetoxi-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-énhez jutottak. (Chem. Ind. 1964 1422-3; J. Org. Chem. 1965 3772-5.) További változatai ennek az eljárásnak, amikor dienofilként különböző R'R”C = NR’” típusú vegyületeket alkalmaztak. (Acta Chem. Scand. 1968.; TH Letters 1976 3309-11.) Krow az R’CH=NR típusú dienofilek cikloaddíciós reakcióit vizsgálta. (J. Chem. Soc. 1973 5273- 80; Tetrahedron 1974 2977-81; J. Org. Chem. 1977 2486-91 ; Tetrahedron Letters 1978 1971-4.) Az izokinuklidin váz kialakításakor, amennyiben a dién tartalmazza a nitrogént, legtöbbször szubsztituűt-1,2-dihidro-piridint reagáltatnak különböző dienofilekkel:- maleinsavszármazékokkal, - maleinsawal (Izv. Akad. BNauk. SSSR Ser. Khim. 1964 1322-4),- maleinsavanhidriddel (Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1964 1322-4; J. Am. Chem. Soc. 1961 4^9-53; J. Org. Chem. 1962 320-1),- maleinimiddel (J. Org. Chem. 1962 1439-41), - fumársavszármazékokkal,- metil-fumaráttal (Tetrahedron Letters 1977 4129-32),- alrilsavszármazékokkal,- mctilakriláttal (J. Med. Chem. 1972 374-8),- etlakriláttal (J. Med. Chem. 1977 682-6; 4.100.164. sz. amerikai szabadalom; 1.052.785. sz kanadai szabadalom),- akrilnitrillel (Helv. Chim. Acta 1962 1344-51; Tetrahedron Letters 1966 6385-91 ; ibid. 3383-6; Chem. Comm. 1969 99-9; 3.816.439. sz. amerikai szabadalom; 7.519.770. sz. japán szab.), - metil-vinil-ketonnal (J. Am. Chem. Soc. 1965 2(73-5; ibid. 1966 3090-109; Tetrahedron Letters 1977 4299-300), - akrileinnel (Tetrahedron Letters 1979 2485-8). Japán kutatók: Ilongó és misai, új szintetikus utat dolgozlak ki izokinuklidon vázas vegyületek előállítására, 2-piridont reagáltattak különböző dienofilekkel; Tetrahedron Letters 1969 2465-8; Chem. Pharm. Bull. 1970 925-31; ibid. 1972 226-31; 7.413.799. számú japan szabadalom; Heterocycles 1977 1765-6; Symp. Heterocycl. 1977 267-8), (Chem. Pharm. Bull. 1979 670-5). Az izokinuklidin vázat eredményező cikloaddíciós reakciókat összefoglalva, a nitrogéntartalmú dienofilek általában nehezen hozzáférhető, körülményesen előállítható vegyületek. A 2-piridonból, ill. származékaiból, mint nitrogéntartalmú diénből kiinduló eljárások sem kedvezőbbek, mert ekkor a megfelelő izokinuklidon keletkezik, ahol a felesleges oxigén funkció szelektív eltávolítása további gondot okbz. Lnnél előnyösebb a Diels-Adler-reakciókat dihidropiridin-származékokból végrehajtani, mert a kiinduló piridinszármazékok egyszerűen előállíthatok. Azt találtuk, hogy jó kitermeléssel, könnyen hozzáfélhető alapanyagokból egyszerűen állíthatunk elő 2-azabiciklo[2.2.2]oktán vázas vegyületeket, ha valamilyen N-alkoxi-karbonil- vagy N-aralkoxi-karbonil-1,2-dihidro-piridint valamilyen akrilsavszármazékkai vagy 2-halogén-akrilsavszármazékkal rea-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
