191535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azabiciklo[2.2.2] oktán-származékok előállítására
1 191 535 2 gáltatunk cikloaddíciós reakcióval. További származékokat nyerhetünk, ha az így előállított 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származék 7-es helyen levő szubsztituenst módosítva, észter-, halogénlakton-, nitril-, illetve savamidszármazékot alakítunk ki, illetve a 2-azabicik!o[2.2.2]oktén kettős kötését hidrogénezéssel telítjük. Kívánt esetben a cikloaddíciós reakcióval előállított 2-azabicíklo[2.2.2]okt-5-én-származék nitrogénjét védő csoportot eltávolíthatjuk, és a kapott új 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származékot valamilyen sója formájában izolálhatjuk. Kívánt esetben a védőcsoport eltávolításával egyidejűleg a 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származékok kettős kötését telíthetjük. Ezekből a nitrogénen védőcsoportot nem tartalmazó oktén- vagy oktánszármazékokból, vagy savaddíciós sóikból N-alkilezéssel, illetve N-acilezéssel pedig új N-alkil, N-aralkil, illetve N-acil 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származékokat állíthatunk elő. A találmány értelmében úgy járunk cl, hogy Fowler módszere (J. Org. Chem. 1972 1321-3) szerint előállítjuk a kiindulási II általános képletű N alkoxi-karbonil- vagy N-aralkoxi-karbonil-1,2- -dihidropiridint. A találmány szerinti eljárásban előnyösen N-etoxikarbonil-, illetve N-benziloxi-karbonil-l,2-dihidropiridint alkalmazunk, amelyet valamilyen inert oldószerben, előnyösen acctonilrilben feloldunk. Az oldathoz hozzáadjuk a III általános képletű akrilsav-származékot, illetve 2-halogén-akrilsav-származékot, előnyösen 2-klór-akrilsav-kloridot, 2-klór-akrilnitriIt vagy akrilsav-metilésztert. Célszerűen eljárhatunk úgy is, hogy a II általános képletű dihidropiridín-származekot a 111 általános képletű dienofilnek a feleslegében oldjuk fel. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, vagy a kevésbé rcakcióképes dicnofil esetében magasabb — 60-90 °C - hőmérsékleten keverjük. A cikloaddíció lejátszódását UV spektroszkópiával, vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük. Amennyiben a cikloaddíciós reakciót valamilyen III általános képletű akrilsav-kloriödal hajtjuk végre, akkor a savklorid-származéknak a megfelelő észterré való átalakítása céljából a cikloaddíciós reakcióelegyhez hozzáadjuk a megfelelő, célszerűen 1-4 szénatomos alkoholt, az clegyet néhány órát keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott bepárlási maradékból mindkét esetben többszöri extrakciós vagy kromatográfiás tisztítással izoláljuk az 1 általános képiem új 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származékot. Az I általános képletű halogén-lakton - ahol W és Y együttesen —C—O- csoportot jelent, X jelentése fi pedig halogénatom - előállításakor úgy járunk el, hogy a cikloaddíciós reakciót a 111 általános képletű savkloridda! hajtjuk végre, majd a cikloaddíciós reakcióelegyhez vizet adva, a megfelelő savat képezzük. Ezután a szerves oldatból vizes-lúgos cxtrakcióval, célszerűen telített kálium-hidrogén-karbonáloldattal az I általános képletű vegyület karbonsavszármazékának megfelelő sóját kapjuk, és ehhez a vizes oldathoz adagoljuk a megfelelő halogént, célszerűen brómot vagy káliumjodidos jódoldatot. A kivált I általános képletű halogén-laktont valamilyen szokásosan használt szerves oldószerből, előnyösen etilalkoholból átkristályosítjuk. Az I általános képletű vegyület savamidszármazékának előállításakor úgy járunk el, hogy a megfelelő I általános képletű nitrilszármazékból indulunk ki, amelyet valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószerben, előnyösen dimetilszulfoxidban feloldunk, majd az oldathoz valamilyen erős bázisnak, célszerűen kálium-hidroxidnak vizes oldatát adjuk. Az oldatot néhány órát keverjük, a kivált I általános képletű savamidszármazékot kiszűrjük és kívánt esetben valamilyen szokásosan használt szerves oldószerből, előnyösen etilalkoholból átkristályosítjuk. Amennyiben az 1 általános képletű vegyületnél a Z = halogén esetben a halogénatomot hidrogénre kívánjuk cserélni, úgy járunk el, hogy az I általános képletű vegyületet redukáljuk, célszerűen jégecetes oldatban cinkkel forraljuk. Kívánt esetben a 2-azabicikIo[2.2.2]okt-5-énszármazék nitrogénjét védő „A” alkoxi-karbonilvagy aralkoxi-karbonil-csoportot eltávolítjuk. Savas közegben, előnyösen jégecetes hidrogén-bromid-oldatban szobahőmérsékleten kezelve az (1) általános képletű N-alkoxi-karbonil- vagy N-aralkoxi-karbonil vegyületet, ekkor a Z, W, X, Y, Rt szubsztituensek érintetlenül hagyásával jutunk a megfelelő I általános képletű, a nitrogén védőcsoportot nem tartalmazó vegyülethez, amelyet ismert módon savaddíciós sóvá alakíthatunk. Amennyiben az (I) általános képletű vegyület esetében, ahol X és Y együttesen C-C kötést jelent, az a célunk, hogy nem csupán az „Ä” alkoxi-karbonilvagy aralkoxi -karbonil védőcsoportot távolítsuk el, hanem az N-alkoxi-karbonil-, ill. N-aralkoxi-karbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én kettős kötését is telítsük, ekkor katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen csontszenes Pd vagy Raney nikkel katalizátort alkalmazva, hidrogénfelesleggel végezzük a reakciót, így olyan I általános képletű vegyülethez jutunk, ahol Z = halogén esetben a halogénnek hidrogénre történő cseréje is végbemegy az „A" védőcsoport eltávolításával, és a kettős kötés telítésével egyidejűleg. Kívánt esetben ezt a vegyületet is savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Amennyiben olyan I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amely nem tartalmaz a nitrogénen védőcsoportot, X és Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése pedig halogénatom, akkor olyan 1 általános képletű okt-5-én-származékból indulunk ki, ahol a nitrogén nem tartalmaz védőcsoportot, X és Y együttesen C-C kötést jelent és Z jelntése halogénatom. Ekkor a katalitikus hidrogénezést számított mennyiségű hidrogénnel hajtjuk végre, célszerűen csontszenes palládium katalizátort alkalmazva. Ebben az esetben az I általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]okt~5-cn kettős kötése hidrogénez.ődik, azonban a Z = halogénatom változatlan marad. Kívánt ecetben a vegyület savaddíciós sóját képezhetjük. A nitrogénen védőcsoportot nem tartalmazó I általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származekok N-alkilezését úgy végezzük, hogy a savas, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
