191534. lajstromszámú szabadalom • Új e penicillin-származékok etoxi-karbonil-oxi-etil-észterei előállítására
1 191 534 2 sen a karbonsav fémsójából és a karbonsavtól eltérő, jellegzetesen ásványi sav, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy kénsav kvaterner-ammónium-sójával állítjuk elő. A találmány szerinti ezen eljárásban alkalmazható megfelelő karbonsavsók (vagy a karbonsav kvatemer-ammónium-sójának prekurzoraként vagy mint karbonsavsó) az alkálifém- vagy alkáli-földfém-sók, így nátrium-, kálium-, lítium-, magnézium- és kalciumsók. A karbonsavtól eltérő savak megfelelő kvaterner-ammónium-sói (vagy a karbonsavak kvatcmer-ammónium-sóinak prekurzorakénti alkalmazásra vagy mint sók) lehetnek tetraalkil-ammónium-sók, például tetra(n-butil)-ammónium-bromid és cetil-trimetil-ammónium-bromid, és kvaterner-piridinium-sók, így például cetil-piridinium-bromid. Alkalmas halogenidek a fluoridok, bromidok, kloridok és jodidok, előnyösen aktivált fluoridok vagy aktivált kloridok vagy bromidok vagy jodidok. A találmány szerinti ezen észterczési reakciót oldószerben vagy oldószer nélkül végezhetjük. Alkalmas oldószerek például a kevés szénatomos alifás alkoholok, kevés szénatomos alifás ketonok, a hangyasav kevés szcnatomos alifás amidjai és dimetil-szulfoxid. Ha oldószert nem használunk, akkor az észterképző halogenid feleslegét alkalmazhatjuk, különösen ha folyékony halmazállapotú a reakció hőmérsékletén. Korábban, az etoxi-karbonil-etil-észterek a-bróm-dietil-karbonáttal való előállításakor leírtuk, hogy kívánt esetben katalizátor alkalmazható. A karbonsav kvaterner-ammónium-sóját és az észterképző halogenidet megközelítőleg ekvimoláris mennyiségben használjuk. A karbonsav sójának minden ekvivalensére az észterképző halogenid 5-100, előnyöen 20—60 % feleslegét alkalmazzuk. A benzil-penicillin-észternek találmány szerinti előállításához az észterképző halogenid egy a-halogén-dialkil karbonát, mely a CH3-CH(X)-0-C0-0-Cl i2-ch3 általános képletnek felel meg, melyben X brómatomot jelent. A penicillinek észtereinek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módjának megfelelően kvaterner-ammónium-sóként íetra(n-butil)-ammónium-bromidot alkalmazunk. A találmányt — a jobb megismerés elősegítésére - a következő példákkal mutatjuk be. 7. példa 44 g (1 mól) acetaldehid, 300 ml széntetraklorid és 235 g (1,25 mól) karbonil-bromid elegyet 0 °C-ra hűtjük és külső hűtéssel ezen a hőmérsékleten tartjuk, miközben 1 óra alatt 11,9 g (0,15 mól) piridint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és aztán 50 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszat, miközben csapadék válik ki. Csökkentett nyomáson, 50 °C-on bepárolva az elegyet, félszilárd olajos terméket kapunk, melyet 92 g (2 mól) etanolban melegítés közben oldunk és visszafolyatás közben forralunk. 2 órás forralás után az alkohol feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml vízzel és 200 ml metilén-kloriddal eldolgozzuk. A szerves fázist elválasztjuk és frakcionált desztillációval 130 g (66 %) tiszta a-bróm-etil-karbonátot kapunk, melynek forráspontja 90-92 °C/5 865 Pa, és minden szempontból azonos az autentikus mintával. 8. példa 44 g (1 mól) acetaldehid, 300 ml diklór-metán és 17,9 g (0,1 mól) hexamctil-foszforsav-triamid elegyet —10 °C-ra hűtjük, és 207 g (1,1 mól) frissen desztillált karbonil-bromidot adunk hozzá 4 óra alatt, miközben a hőmérsékletet hagyjuk 10 °C-ra emelkedni. Az elegyet ezután gyenge forrásban tartjuk (kb 40 °C-on) 4 órán át. A forralást folytatva, 69 g (1,5 mól) etanolt adunk 1 óra alatt, óvatosan az elegyhez és a forralást további 1 óra hosszat folytatjuk. A kapott elegyet frakcionáltan desztillálva 114 g (58 %) tiszta a-bróm-etil-karbonátot különítünk el. Az etil-(a-bróm-etiI)-karbonát szerkezetét analízissel és független szintézissel igazoltuk, a következőképpen: 118 g (1,0 mól) dietil-karbonátot keverés közben 110-120 °C közötti hőmérsékleten 150 wattos volframlámpával világítottunk még. 96 g (0,6 mól) brómot adtunk hozzá cseppenként 3-4 óra alatt olyan sebességgel, hogy az oldat színe halvány narancsszínnél ne legyen sötétebb. Miután a bróm adagolását befejeztük, az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és 20 g nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk hozzá. A kapott elegyet frakcionáltan desztillálva 84,2 g (70 %) különíthető cl, fp.: 87-88 °C/5 865 Pa. 9. példa 43 g (0,5 mól) lítium-bromid, 15,3 g (0,1 mól) etil-(«-kIór-etiI)-karbonát, 100 ml víz, 100 ml diklór-mctán és 1,5 g cetil-trimetil-ammónium-bromid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 24 óra hoszszat. A vizes réteget eltávolítjuk és 26 g (0,3 mól) lítium-bromid és 1 g cetil-trimetil-ammónium-bromid 40 ml vízzel készült oldatával helyettesítjük. További 24 órás keverés után, miközben a hőmérséklet 35 °C-ra emelkedett, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban desztilláljuk. Többszörös frakciondlás után elkülönítjük az új vegyületet, az etil-(a-bróm-etil)-karbonátot. Hozam 15,0 g (76 %), fp.: 90-62 °C (4665 Pa). Analíziseredmények : számított: C: 30,7; H: 4,8; Br: 40,1 %; talált: C: 30,5; H: 4,6; Br:40,6%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8 65
