191534. lajstromszámú szabadalom • Új e penicillin-származékok etoxi-karbonil-oxi-etil-észterei előállítására
1 191 534 NMR-spektrumban jelentkező csúcsok: 1,2-1,6 (3H, triplett) -CH2-CH3 2.0- 2,2 (3H, dublett) -CH-CH3 4.1- 4,5 (2H, kvartett) -CH2-CH3 6,5-6,8 (1H, kvartett) -CH-CH3 10. példa 17,4 g (0,2 mól) lítium-bromidot 150 ml dimetil-formamidban oldunk, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. 30,5 g (0,2 mól) etil-(a-klór-etil)-karbonátot adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A kivált lítium-kloridot kiszűrjük és a szűrletet vákuumdesztilláljuk, melyből óvatos újrafrakcionáláskor 76 % etil-(a-bróm-etil)-karbonátot kapunk a visszanyert etil-(a-klór-etil)-karbonátra számítva. 11. példa Az új vegyület, az etil-(a-bróm-etil)-karbonát szerkezetét a következő független szintézissel igazoltuk: 35 g (0,3 mól) dietil-karbonát, 50 ml széntetraklorid és 0,1 g a-azo-izobutironitril (AIBN) elegyét enyhe forrásig melegítjük, és 28,6 g (0,1 mól) dibróm-dimetil-hidantoint adunk hozzá kis részletekben 8 óra alatt további, 8x0,05 AIBN részletekkel együtt; vigyázni kell, hogy szabad bróm ne gyűljön össze a reakcióelegyben. A reakció befejezése után az elegyet vákuumdesztilláljuk, és a frakcionálás eredményeként 32,3 g (82 %) tiszta etil-(a-bróm-etil)-karbonátot kapunk, mely minden szempontból azonos a 9. és 10. példa szerint kapott termékkel. 12. példa Benzil-penicillin-etoxi-karbonil-oxi-elil-észter 7,4 g (20 mmól) G-penicilljn-kálium-só, 4,6 g (30 mmól) etil-(a-klór-etil)-karbonát, 0,8 g (2,5 mmól) tetra-(n-butil)-ammónium-bromid és 80 ml aceton elegyét keverjük és 4 óra hosszat enyhén forraljuk. Az aceton feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot jéghideg vízzel és metil-izobutil-ketonnal eldolgozzuk. A szárított metil-izobutil-ketont vákuumban eltávolítjuk, és 3,8 g félig kristályos olajat kapunk, melyből etanollal eldolgozva 0,9 g fehér kristályos G-penicillin-a-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észtcrt kapunk. Tisztasága HPLC szerint 98—99 %. Analíziseredmények : számított: C: 43,0; H: 7,4; N: 7,7 %; talált: C: 43,4; H: 7,4; N:8,0%. 2 13. példa Benzil-penitillin-etoxi-karbonil-oxi-etil-észter A 12. példa szerinti eljárást megismételjük, az etil-(«-klór-etil)-karbonát helyett 5,9 g (30 mmól) etil-(a-bróm-etil)-karbonátot használva; a metil-izobutil-kcton lepárlása után 6,0 g félig kristályos olajat kapunk. Meleg etanollal eldolgozzuk, majd hűtjük és 2,5 g (35 %) fehér kristályos G-penicillin-a-(etoxi-karbonil-oxi)~etil-észtert kapunk. 14. példa Benzil-pcnicillin-etoxi-karbonil-oxi-etil-észter 25,08 g (66,7 mól) benzil-penicillin-káliumsót, 0,50 g (6,0 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 2,15 g (6,67 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot óvatosan elkeverünk 41 ml mctilén-kloriddal és az elegyet 40 °C-ra melegítjük, Amikor ezt a hőmérsékletet elérjük, 17,16 g (86,7 mmól) etil-(a-bróm-et’!)-karbonátot adunk hozzá, és a szuszpenziót 4 órán át keverjük. 30 ml vizet, majd annyi ásványi savat adunk az elegyhez, hogy a pH kb. 5 legyen, majd további kb. 4 óra hosszat keverjük, miközben 4 %-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá, hogy a pH-t 2,5-3,0 között tartsuk. 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk az elegyet, majd pár percig hagyjuk a fázisokat elválni. A szerves fázist 65 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajos terméket 100 ml metilén-kloridban oldjuk, és ismét bepároljuk. A megmaradó olajat metilén-kloridban oldjuk úgy, hogy a végtérfogat 100 ml legyen. A metilén-kloridos oldat HPLC-s analízise szerint a benzil-pcnicillin-etoxi-karbonil-oxi-etil-észter hozama 96-97 %. 15. példa Benzil-penicillin-eloxi-karbonil-oxi-eül-észíer 5,02 g (13,3 mól) benzil-penicillin-káliumsót és 2,l)9 g (38,3 mól) kálium-hidrogén-karbonátot 13,5 ml dimetil-szulfoxiddal óvatosan keverünk, jeges fürdőben való hűtés közben 3,70 g (18,6 mmól) a-bróm-dietil-karbonátot adunk hozzá fecskendőből, 30-40 perc alatt. A keverést folytatjuk, miközben a reakcióelegyet jeges fürdőben tartjuk. HPLC-analízis szerint a bcnzil-penicillin-ctoxi-karbonil-oxi-etil-észter 70 %-os hozammal képződött 5- 10 perc alatt. 16. példa Bcnzd-penicillin-etoxi-karbonH-oxi-eíil-észter 47,03 g (125 mmól) benzil-pcnicillin-káliumsó, 0,94 g ( 1 1 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és 2,01 g (6,25 mmól) tctrabutil-ammóniumbromid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
