191531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (halogén-fenil)-glicerid-észterek előállítására
1 191 531 2 Rd c) egy (V) általnos képletű fenolt egy ho2-a-co2h általános képletű karbonsav reakcióképes származékával és egy (111) általános képletű gliceriddcl reagáltatnak. A találmány tárgya eljárás új (halogén-fenil)-glicerid-észterek előállítására. A találmány szerint aníibakteriális hatással rendelkező halogén-fenolok új glicerid-észtereií állítjuk elő, amelyek a gyógyászatban az acne vulgaris és hasonló bőrfertőzések megelőzésére és/vagy helyi kezelésére használhatók fel. Az acne vulgáris több tényezőre visszavezethető, elsősorban serdülőkön (a 12-25 éves korcsoportban ) jelentkező bőrfertőzés. A fertőzés kialakulása elsősorban a szőrtüszők között megtelepedett baktériumoknak és a faggyúmirigyek hormonális eredetű hiperaktivitásának tulajdonítható. A bakteriális tényezők közűi kiemelkedő szerepe van a Propionibacterium acnes-nak ; ez a baktérium ugyanis a szőrtüszők gyökereinél helyezkedik el, és - például a faggyúváladék Sipá';-katalizált reakciója és szabad zsírsavak képzése révén - közrehat az acnés gyulladás kialakulásában. Az acne vulgaris nagyhatású antibiotikumok, például tetracikíinek adagolásával szisztémás úton kezelhető ugyan; a gyakorlat azonban azt mutatja, hogy antibiotikumokat csak az emberi egészséget jelentősen veszélyeztető helyzetekben célszerű adagolni, ellenkező esetben ugyanis a szervezetben nsmkívánt rezisztencia alakul ki. Szükség van tehát olyan hatóanyagokra, amelyekkel az acne vulgáris-fertőzések egyszerűbben kezelhetők. Ismert, hogy számos halogén-fenol-származék értékes aníibakteriális és fertőtlenítő hatással rendelkezik (1 038 185 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). E vegyületek nagy részét alkalmazzák különféle bőrtisztító és fertőtlenítő készítmények antibakteriális hatóanyagaiként. így például a 2,4,4’-tríklór-2’-hitíroxi-difenil-étert (triclosant) klinikai kísérletekben az acne vulgaris helyi kezelésére is kipróbálták (J. Int. Med. Rés. 6, 72-77 [1978]). Az acne helyi aníibakteriális kezelésével kapcsolatban felmerülő legfontosabb probléma az, hogy biztosítani kell, hogy az antibakteriális hatóanyag a Propionibacterium acnes tartózkodási helyére, azaz a szőrtüszőkbe behatoljon és ott tartósan kifejtse hatását, anélkül azonban, hogy az antibakteriális hatóanyag a bőrfelület egyéb részein is számottevő hatást fejtene ki. A szisztémás abszorpciót tehát lehetőség szerint vissza kell szorítani. Minthogy a faggyúm irigy-váladék különféle lipoid-komponenseket tartalmaz, várható, hogy az acne-ellenes hatóanyag behatolása a hatóanyag lipofil jellegének fokozása révén növelhető. A hatástartam várhatóan azáltal fokozható, hogy a készítményből fokozatosan szabadul fel a hatóanyag, és a hatóanyag-felszabadulás elsősorban a szőrtüszőkben történik. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az általunk előállított új (halogén-fenol)-glicerid-észterek meglepő módon az észterázok hidrolitikus hatásával szemben viszonylag stabilok, ugyanakkor azonban lipázokkal viszonylag könnyen hiclrolizálhatók. Ennek megfelelően ezek az észterek előnyösen használhatók fel az acne vulgáris-fertőzés megelőzésére és/vagy kezelésére, mert azokból az antibakteriális hatással rendelkező halogén-fenolok a szőrtüszőkben, P. acnes baktériumok jelenlétében, lipáz-katalizáit hidrolízis révén fokozatosan szabadulnak fel. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új (halogén-fenil)-glicerid-észterek előállítására - a képletben Ra és Rb egymástól független 3-20 szénatomos alkil- vagy 3-20 szénatomos alkenilcsoportot jelent, Rc és Rd egymástól fiigetlenül" klóratomot vagy brómatomot jelent, Rc hidrogénatomot, klóratomot vagy brómatomot jelent, és A adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent. Ra és Rb 3-20 szénatomos alkilcsoportként például propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, undecil-, pentadecil- vagy heptadecilcsoportot, 3-20 szénatomos alkenilcsoportként pedig például 8-heptadecenil- vagy 8,11-heptadekadienil-csoportot jelenthet. Az A szubsztituens például egy vagy két metilvagy etilcsoporttal szubsztituált metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoport lehet. Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben Rc, Rd és Re egyaránt klóratomot jelent, Ra és Rb 3—Í5 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg A jelentése a fenti. Előnyöseknek bizonyultak azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben Rc, Rd és Re egyaránt klóratomot jelent, Raés Rb egyaránt pentadecil-esoportot jelent, míg A adott esetben egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált trimetilén-csoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. Ezek közül kí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
