191528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisztriazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 528 2 fwnigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis és Torulopsis glabrata. A vegyüietek hatásának in vivo megbecslése végrehajtható egy sorozat dózis szintnél, amelyet intraperitonealis (hashártyán keresztüli) vagy intravénás injekcióval vagy szájon keresztül adagolnak egy Candida albicans törzzsel megfertőzött egérbe. A kezeletlen egerek 48 órán belül elpusztulnak és azt az adagolási szintet, amelynél a vegyület 50 %-os védettséget nyújt a fertőzés halálos effektusával szemben (PD50) lejegyezzük. Embereken történő alkalmazáskor az (I) általános képletű vegyüietek (vagy azok sói) önmagukban is használhtók, de általában gyógyászati hordozókkal összekeverve alkalmazzuk, amelyeket a bevitel tervezett útjának és a standard gyógyászati gyakorlatnak megfelelően választunk ki. Például orális adagoláskor a tablettákban a hordozóanyagok keményítő vagy laktóz, a kapszulákban a hatóanyag lehet önmagában is vagy hordozóanyagokkal összekeverve és elixir vagy szuszpenziók formájában történő adagoláskor a készítmények ízesítő- vagy színezőszereket tartalmaznak. A készítmények bevihetők parenterálisan, így például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután módon. Parenterális adagolás esetén a hatóanyag legjobban steril vizes oldatban alkalmazható, amely még tartalmazhat más anyagokat is, így például elegendő sót vagy glükózt, hogy az oldat izoton legyen. Embereken történő orális vagy parenterális adagolás esetén az (1) általános képletű fungicid vegyület várható napi adagszintje 0,1-5 mg/kg (osztott adagokban), akár orális, akár parenterális úton juttatjuk a szervezetbe. A tabletták és kapszulák 5 mg-0,5 g aktív vegyületet tartalmaznak, attól függően, hogy az adagolás egyszer, kétszer vagy egy alkalommal többször történik. Az orvos minden alkalommal meghatározza azt az aktuális adagot, amely legalkalmasabb az egyedi beteg számára, ez függ a beteg korától, súlyától és reakciójától. A fent megadott adagok az átlagos esetnek megfelelő példák. Természetesen vannak egyedi esetek, amikor alacsonyabb vagy magasabb tartományok a kívánatosak, és ezek is a találmány körén belül vannak. Alternatív megoldásként az (I) általános képletű vegyüietek adagolhatok végbélkúp és hüvelykúp formában vagy pedig felületi kezelés esetén öblítővíz, oldat, krém, kenőcs vagy por tormában. Például a hatóanyag bevihető krémekbe, amelyek polietilén és glikolok vizes emulzióját vagy folyékony paraffint; vagy bevihető 1—10 %-ban olyan kenőcsökbe, amelyek fehér viasz vagy fehér lágy paraffin alapúak és adott esetben stabilizátorokat és konzerválószereket tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyüietek és sói hatásosak különféle növények betegségokozó gombáival szemben is, ilyenek például: lisztharmat, üszöggomba, penész. A vegyüietek tehát alkalmasak növények vagy magvak betegségének kiirtására vagy megelőzésére. A vegyüietek növényi gombák elleni hatásának in vitro történő megbecslése úgy történik, hogy megmérjük azok minimális gátló koncentrációját oly módon, ahogy fentebb ismertettük, az eltérés csupán az, hogy a lemezeket 30 °C-on 48 óráig vagy hoszszabb ideig inkubáljuk, mielőtt megmérjük a növekedés meglétét vagy hiányát. Az ilyen teszteknél felhasznált mikroorganizmusok többek között a Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomeretta cingulata. Pénicillium digitum, Botrytis cinerea és Rhizoctonia solani. Mezőgazdasági és kertészeti célokra a találmány szerinti eljárással előállított vegyüietek és mezőgazdaságilag elfogadható sói olyan készítmények formájában formálhatók, amelyek^alkalmasak a kiválasztott használatra és a kívánt célra. Tehát a vegyüietek alkalmazhatók szóróporok, granulátumok, csávázószerek, vizes oldatok, diszperziók, emulziók, magáztató szerek, spay-k aeroszolok vagy füstök formájában. A készítmények szállíthatók diszpergálható porok, granulátumok vagy szemcsék, vagy felhasználás előtti hígításra szolgáló koncentrátumok formájában. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak olyan szokásos hordozó-, hígító- vagy segédanyagokat, amelyek ismertek és elfogadottak a mezőgazdaságban és a kertészetekben és hagyományos eljárással állíthatók elő. A készítmények összekeverhetők más aktív hatóanyaggal, így például hcrbicid vagy inszekticid hatású vegyületekkel vagy más fungicidekkcl. A készítmények sokféle módon alkalmazhatók, mint például közvetlenül a növények leveleire, szárára, ágára, magjaira vagy gyökerére, vagy a talajra vagy más növesztő közegbe felvíve. A készítmények nemcsak a kifejlődött betegségek legyőzésére, hanem megelőző műveletekben is alkalmazhatók a növények vagy magok megtámdásától való védelemre. Az igényelt oltalmi kör nem terjed ki a fungicid hatású növényvédő szerekre és az (1) általános képletű vegyüietek ilyen irányú alkalmazására. A következő példák a találmány tárgyának bemutatására szolgálnak, anélkül, hogy oltalmi igényünket kizáróig ezekre korlátoznánk. (Minden egyes hőmérséklet adott °C-ra vonatkozik.) /. példa 1,3-bisz(l 11-1,2,4-triazol-1 -il)-2-klór-2- -(2,4-diklór-fenil)-propán előállítása (1. reakcióvázlat) 1.94 g imidazol 12 ml száraz acetonitriles oldatát 1 ml tionil-kloriddal és ezután 1,63 g 1,3-bisz(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-(2,4-diklór-fenil)-propán-2-ol vegyülettel reagáltatunk (2.078.719 A számú angol szabadalmi leírás, 2. példa). A keletkezett keveréket visszafolyató hűtő alkalmazása mellett két órán keresztül melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott olajos maradék vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatát kloroformmal extraháljuk, ezt követően a kloroformos extraktumot (40 ml) vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
