191523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanol-amin-származékok előállítására
1 19 J 523 2 Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását az alábbi tesztekkel igazoljuk: /. Az oxigénfelhasználásra kifejteit hatás 160-180 g testsúlyú hím albinopatkányokat 24 órás éheztetés után anyagcsereketrecekbe helyezünk. A ketreceket állandóan 11 °C harmatponton egyensúlyba hozott levegővel, 6 liter szobalevegő/ óra sebességgel levegőztetjük. A távozó levegőből ismételt egyensúlyba hozás után 14 perces időközökben mintát veszünk és meghatározzuk az oxigén- és szén-dioxid-tartalmat. A hat-hat állatot tartalmazó csoportokba tartozó patkányok 4 órás alkalmazkodási idő után orálisan placebot (5 %-os gumiarábikum) vagy teszt-vegyületet (5 %-os gumiarábikumban szuszpendálva) kapnak. A meghatározásokat 12 órán át végezzük. Az i. táblázatban a gyógyszeres kezelés első három órájában és teljes időtartama alatt (12 óra) mért oxigénfogyasztásnak az alkalmazkodási időszakban mért oxigénfogyasztástól való százalékos eltérését adjuk meg. A megfelelő korrekciókat a placebo-csoportnál vesszük figyelembe. /. táblázat Teszt-vegyiilet, példa száma Dózis /xmói/kg Oxigén fogyasztás, az elöperiódusban mért értéktől való %-os eltérés 1-3. óra 1-12. óra 1. 100 155 125 4. 30 158 122 5. 100 172 127 6. 1 154 119 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 7. példa 10 g 5-(3-amino-propil)-2-tiofén-karbonsavamidot és 6,8 ml (R,S)-fenetilén-oxidot 136 ml dimetilszulfoxidban 18 órán át 95 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet vízzel és metilén-kloriddal hígítjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanollal kovasavgélen kromatografáljuk. 7,85 g (R,S)-5-{3-[(/3-hidroxi-fenetil)-amino]-propil}-2-tiofén-karbonsavamidot kapunk, op.: 116-117 °C (metanol-éter eleeyéből). UV : £ 257 = 8830; £ 276 = 10 990. 2. példa (R)-fenetilén-oxid reakciójával (R)-5-{3-[(/S-hidroxi - fenetil) - amino] - propil) - 2 - tiofén - karbonsav - amidot állítunk elő. Op.: 89-93 °C; [a]S89 = —19° (c = 0,1 %, dioxán). UV. : £ 256 = 86 00; £ 276 — 10 790. 3. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-(3-amino-propi!)-2-tiofén-karbonsavamidot (S)-fcTÍI-etilcn-oxiddal reagáltatunk. A kapott (S)-5-{3-[(/3-hidroxi-fenetil)-amino]-propil}-2-tiofén-karbonsavamid 94-96 °C-on olvad; [a]589 = +19° (c = ( ,1 %, dioxán). UV: e 256 = 8490;£275 = 10 780. A kiindulási amid-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 2-(p-toluolszulfonil-oxi)-propil-tiofént (J. Org. Chem 36, 1971, 2236) acetil-kloriddal és alumínium-trikloriddal reagáltatunk metilén-kloridban. A kapott 5-acctil-2-(p-toIuolszulfonil-oxi)-propil-tiofént dimetil-szulfoxidban nátrium-aziddal hozzuk reakcióba. A kapott 5-(3-azido-propil)-2-tienil-metil ketont hipobromiddal 5-(3-azido-propil)-2- -tiofén-karbonsavvá oxidáljuk, op.: 71-72 °C. A fenti karbonsavat tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd ammóniával kezeljük. A kapott 5-(3-azido-propil)-2-tiofén-karbonsavamid 85-87 °C-on olvad. Ezt a vegyületet trifenil-foszfinnal kezelve és hidrolízálva (J. Org. Chem. 40, 1975, 1659) 5-(3- -amino-propil)-2-tiofén-karbonsavamidhoz jutunk, op.: 1 43.5-144 °C (vízből). 4. példa 2,58 g 5-|3-{[(R)-/3-hidroxi-fenetil]-amino}-propil|-2-tiofén-karbonsavamidhoz 129 ml tetrahidrofuránhoz argon-atmoszférában részletekben 1,29 g lítium-alumínium-hidridet adunk és három és egynegyed órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcíóelegyhez hűtés közben óvatosan 34 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 400 ml vizet adunk és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos oldatokat vízzel és híg nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk és metanollal és 0,5 %-os ammónium-hidroxiddal eluáljuk. Acetonitril és éter elegyéből történő kristályosítás után 914 mg (R)-c*-/|{3-[5- -(amino-metilj-2-tienil]-propiI}-amino|-metiI/-benzilalkoholt kapunk, op.: 64-65 °C; [a] = —18° (c = = 0.1 %, dioxán). UV £24o = 9080. 5. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Az 1. példában ismertetett eljárással analóg mó- A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon don 5-(3-amino-propil)-2-tiofén-karbonsavamid és 55 (R.S)-5-{3-[(/3-hidroxi-fenetil)-amino]-propil}-2-3
