191523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanol-amin-származékok előállítására

1

191 523

2-tiofén-karbonsavamidból kiindulva (R,S)-a- /){3- -[5-(amino-metil)-2-tienil]-propil}-amino|-metil)-benzilalkoholt állítunk elő. Op.: 89-90 °C.

UV: £240 = 83 20.

6. példa

9,91 g (R,S)-5-(3-amino-butil)-2-tiofén-karbonsavamid és 5,7 ml (R)-fenil-etilén-oxid 100 mi dimetil-szulfoxidda! képzett elegyét 47 órán át melegítjük 100 °C-on. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilén-kloriddal liáromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatokat vízzel és híg nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú éter-metanol eleggyel eluáljuk. 7,35 g 5-|(R,S)-3-{[(R)-/3-hidroxi-fenetil]-amino}-butil|-2-tiofén-karbonsavamidot kapunk, op. : 124-125 °C (acetonitrilből); [«]„ = -24° (c = 0,1%, dioxán). UV.: £256 - 8500; £ 275 = 10 830.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

4-(5-acetil-2-tienil)-2-outanont (Tetrahedron 35, 1979, 329) etilén-glikollal, ortohangyasav-trietilészterrel és p-toluolszulfonsavval mctilén-kloridban szelektíven metil-5-[2-(2-metil- l,3-dioxolán-2-il)-etil]-2-tienil-ketonná alakítunk. A kapott terméket nátrium-hipobromitta! oxidáljuk, majd hidrolizáljuk. A kapott ( (3-oxo-butil)-2-tiofén-karbonsavat nátrium-bór-hidritlde! redukáljuk, a keletkező 5-(3- hidroxi-butil-2-tiofén-karbonsavat dimetil-acetitnidban metil-jodiddal és nátrium-hidrogén-karbonáttal metilésztcrré alakítjuk, A kapott metilésztert piridinben p-toluol-szulfokloriddal reagáltatjuk, majd a kapott terméket dimetil-szulfoxidban nátrium-azidda! hozzuk reakcióba. A kapott 5-(3-azido-buti!)-2-tiofén-karbonsav~metilésztert a megfe;elő karbonsavvá szappanosítjuk el, amelyből tionil-kloriddal a savkloridot állítjuk elő, ezt a vegyületet éterben ammóniával 5-(3-azido-butil)-2-tiofén-karbonsavamiddá alakítjuk. Az azidocsoportot trifenil-foszfinnal redukáljuk, majd a terméket hidrolizáljuk. A kapott (R,S)-5-(3-amino-butil)-2-tiofén-karbonsavamid 65 -75 °C-on olvad.

UV.:S256 = 7780; £ 275 = 9900.

c) 5-|2-{[(R)-ß-hidroxi-fenetil]-amino}-etilj-2- -2-tiofén-karbonsav-amid, op.: 95-97 °C; [a)h° — ~2T (c = 0,1 %, metanol).

«257 = 9000; £ 275 = 10 5 20.

^ d) 5-|(RS)-2-{[(R)-/3-hidroxi-fenetil]-amino}-propil|-2-tiofén-karbonsavamid, [a] g5 = —18° (c = 0,1 %, dioxán).

£ 257 = 8560; £ 275 = 10 340.

e) (E) - 5 -1( RS) - 3 - {[(RS) - ß - hidroxi - m - trifluor - mctil - fenil] - amino} - butil|-ß-metil -2 - tiofén - -akrilsav-etilészter.

£321 = 16 730.

15

/) 5 - j(RS) - 3 - {[(RS)-ß - hidroxi - m - trifluormetil --fenetil] - amino} - butil| - 2 - tiofén - karbonsav - amid, op.: 165-166 °C.

£ 275 = 11 000.

20

gj (E)-5-|(RS)-2-{[(R)-/3- hidroxi - fenetil] - pro - pil| - ß - metil - 2 - tiofén - akrilsav - etilészter, [a]p) = -14° (c = 0,1 %, dioxán).

£320 — 17 130.

25

h) (E) - 5 -|(RS)-2 {[(RS)-/3-hidroxi-m-trifluormetil - fenetil] - amino} - propil|-ß - metil - 2 - tio - fén-akrilsav-etilészter, op.: 101-102 °C.

£32i = 19 140.

30

) 5 - |(RS)-3 - {[(R)-/8-hidroxi-fenetil]-amino} --butil|-2-tienil-metil-keton, op.: 66—68 °C; [ajg* = -19° (q = 0,1 %, dioxán).

e264 - 8730; £294 = 11 940.

35

;) 5-[(RS)-2-{[(R)-j8-hidroxi-fenetil]-amino}-propil|-2-tienil-metil-keton, [ajf}’ = -23° (c = = 0,1 %, metanol).

40 £264 = 8410; £294 = H 260.

k) 5 -1( RS) - 3 - {[(R) - ß - hidroxi - fenetil] - amino} - - butil| - 2 - tiofén - karbonsav - metilészter, op.: 102-103 °C, [a]D = -27° (c = 0,1 %, metanol). 45 £255 = 9500 ;£ 279 = 12 620.

A b) és e) szerinti alkoholok előállításánál felhasznált (E) - 5 - [(RS) -3 -amino- butil]-ß-metil -2 - tiofén-akrilsav-etilésztert a következőképpen állít-50 íuk elő:

7. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a) 5 - (3 - {[(R)-/3-hidroxi -fenetil] - amino} -propilj-2-tiofcn-kaibonsav-metilészter, op. : 81-82 °C: [a] = - 15° (c = 0,1 %, dioxán).

£254 = 9340; £277 = 12 4 1 0.

b) ( E) - 5 -1 ( RS) -3 - {[(R)-j3-hidroxi - fenetil]-ami - no}-/3-metil-2-tioién-akriIsav-ctilcszter, op.: 72 CC; [a]o° = —19° (c = 0,1 %, dioxán).

£ 326 = 18 6 90.

(RS)-4-(2-tienii)-2-butanol (Coll. Czech. Chem. Comm. 41, 1976, 479), acetil-klorid és alumínium-klorid metilén-kloriddal képzett elegyét reagáltatjuk. A kapott (RS)-3-(5-acetil-2-tienil)-l-metilpropil-acetátot nátrium-hidroxiddal metanolban reagáltatjuk. A keletkező (RS)-5-(3-hidroxi-butil)-2-ticnil-mctil-kctont alkoholban nátrium-alkoholát gO jelenlétében triedl-foszfono-acetáttal hozzuk reakcióba. A keletkező (E)-5-[(RS)-3-hidroxi-butil]-j3- -metil-2-tiofén-akrilsav-etilésztert p-toluol-szulfokloriddal reagáltatjuk, majd nátrium-aziddal kezeljük. A kapott (E)-5-[(RS)-3-azido-butil]-/3-metil-2- 65 -tiofén-akrilsav-etilésztert trifenil-foszfinnal redu-4