191523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanol-amin-származékok előállítására
1 191 523 2 Találmányunk új fenetanol-amin-származékok és az e vegyiiletcket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új fenetanol-amin-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; Z1 jelentése fenil- vagy m-trifiuor-metil-fenil-csoport; n értéke 1, 2, 3 vagy 4; és Z2 jelentése valamely (a) általános képletű csoport, ahol R2 1-4 szénatomos alkanoil-csoportot vagy valamely —C(R7)=C(R8)COOR9 általános képletű csoportot vagy amino-metil-, karbamoil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot képvisel; és R7, R8 és R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyüíetek az ismert rokonszerkezetű származékok hatását felülmúlják. így az (I) általános képletű vegyüíetek hatásosabbak a 7204 A1 sz. európai szabadalmi bejelentésben ismertetett egyik legaktívabb vegyidéinél, az [RS(-N-)2-fcnil-2-hidroxi-etil]-l-metil-3-(4-hidroxi-fenil)-propil-aminnáI. A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző 1—4 szénatomos csoportokat jelöl. Az alkil- és alkoxicsoportok egyenes- vagy eiágazóláncúak lehetnek (pl. metil-, eti-l-, propil-. izopropil-, n-butilvagy izobutil-, illetve metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy izobutoxiesoport). Az 1-4 szénatomos alkanoilcsoportok kis szénatomszámú alkánkarbonsavakból (pl. hangyasavból, ecetsavból, propánsavból vagy vajsavbó!) származtathatók le. Az (I) általános képletű vegyüíetek savakkal sókat' képeznek és ezek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. A sóképzéshez fiziológiailag elviselhető ásványi savakat (pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat stb.) vagy szerves savakat (pl. metánszulfonsavat, ecetsavat, propionsavat, citromsavat, borostyánkősavat, almasavat, fumársavat, fenil-ecetsavat vagy szaiicilsavat stb.) alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű karbonsavak bázisokkal is sókat képeznek. E sók közül pl. az alkálifém-, alkáliföldfém-, ammonium- és alkil-ammónium-sókat (pl. nátrium-, kálium-, kalcium-, trimctil-ammónium- és etanol-ammónium-sókat stb.) említjük meg. Az (I) általános képletű vegyüíetek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és optikailag aktív enantiomerek, diasztereomerek vagy racemáíok alakjában lehetnek jelen. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő; hogy valamely (II) általános képletű vegyiiletct valamely (III) általános kcpletű vegyülettel rcacáltatunk - a képletben Z1, Z2, R1, R 2 és n jelentése a fent megadott — és kívánt esetben egy R2 helyén levő karbamoilcsoportot amino-metilcsoporttá redukálunk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. A (II) és (III) általános képletű vegyüíetek reakcióját inert szerves oldószerben, célszerűen protikus oldószerekben (előnyösen kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet egy döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az R2 helyén levő karbamoilcsoportnak amino-metil-csoporttá történő redukcióját komplex fém-hídriddel (pl. lítium-alumínium-hidriddel) végezhetjük el. Előnyösen oldószeres közegben (pl. tetrahidrofuránban) dolgozhatunk. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyüíetek, amelyekben R1 metilcsoportot képvisel. Különösen előnyösek azok a vegyüíetek, amelyekben R’ jelentése C , 4 alkanoil-, karbamoil- vagy ( 1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy -C(R7)=C(R9)COOR9-csoport, R7 és R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R8 jelentése hidrogénatom; különösen karbamoil- vagy 2-etoxikarbonil- 1-metil-vinil-csoport. Az (I) általános képletű vegyüíetek és sóik a gyógyászatban elhájasodás és/vagy Diabetes mellitus — különösen felnőtt elhízott diabéteszes betegek - kezelésére alkalmazhatók. Állatkísérletekben az (I) általános képletű vegyüíetek beadásakor fokozott katabolizmust - különösen zsírra — figyeltünk meg. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyüíetek patkányon és elhízott hiperglikémiás egereken a barna zsírszövet képződését serkentik. Ismeretes, hogy a barna zsírszövet hiánya az elhájasodás kialakulásában jelentős szerepet játszik. Elhízott hiperglikémiás egereken az (I) általános képletű vegyüíetek kifejezett antidiabetikus hatást fejtenek ki, minthogy hipoglikémiás hatást mutatnak és a gliikozúriát csökkentik. Az (I) általános képletű vegyüíetek a szívműködést és keringést csak kismértékben befolyásolják. A dózis a hatóanyag aktivitásától és a beteg egyéni szükségleteitől függ. A napi hatóanyagdózis felnőtteknél általában 0,5-1000 mg, előnyösen 2-200 mg. A napi dózist egyszerre vagy több részletben adhatjuk be. A gyógyászati készítmények a hatóanyagot és szokásos, inert, szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat (.pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, taikumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat vagy vazelint stb.) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket előnyösen orális (pl. tabletta, kapszula, piluia, por, granula, oldat, szirup, szuszpenzió vagy elixir) vagy parenterális (pl. steril oldat, szuszpenzió vagy emulzió) adagolásra alkalmas formában állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
