191520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-alkil-amino-etil-szalicil-amid előállítására
1 191 520 2 iii) a (-)-5-{(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3- fenil-propü)-amino]-etil}-szalicilamid vagy savaddíciós sójának elkülönítése. Az ii) lépésben a védőcsoportok eltávolítását előnyösen hidrogenolízissel végezzük, és az iii) lépés szerinti elkülönítés előnyösen ( - )-dibenzoil-dborkősawal végzett rezolválással történik. Ebben az eljárásban a 2-(védett hidroxi)-5- {védett-N-N-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)]-glicil}benzamidot kényelmesen előállíthatjuk egy [(R)védett N]-(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-amin és 4-védett-O-a-bróm-3-karbamoil-acetofenon reakciójával nem-bázikus savmegkötö, előnyösen propilénoxid jelenlétében. Az [(R)-védett N-]-(R)-l-metil-3-fenil-propilamin sztereoszelektíven állítható elő a) D-( + )-a-metil-benzil-amin és benzil-aceton reakciójával, egyidejű vagy azt követő redukcióval, b) majd a diasztereomer elegy szelektív kicsapással való elválasztásával, előnyösen az R,R-aminhidroklorid só szelektív kicsapásával, és c) a szabad R,R-amín regenerálásával. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítás! módja a következő lépésekből áll : 1. egy [(R)-védett N]-(R)-l-metil-3-fenil-propilamint 4-védett-0-a-bróm-3-karbamoil-acetofenonnal reagáltatunk nem-bázikus savmegkötőszer jelenlétében, így 2-(védett-0-5-{[(R)-védett N]-N[(R)-1 -metil-3-fenil-propil]-glicil}-benzamidot kapunk; 2. az 1. lépésben kapott vegyület glicil-karbonilcsoportját hidroxil-csoporttá redukáljuk, így az első diasztereomer elegyet kapjuk; 3. a 2. lépésben kapott termékből az O- és N- védőcsoportokat eltávolítjuk, így egy második diasztereoizomer elegyet kapunk; 4. a 3. lépésben kapott második diasztereoizomer elegyet egy savas rezolválószerrel reagáltatjuk és szelektíven kicsapjuk az R,R-szterecizomer savaddíciós só formájában, mely lényegében mentes a megfelelő S,R-sztereoizomertől ; és kívánt esetben az R,R-sztereoizomer savaddíciós sóját másik savaddíciós sóvá vagy szabad bázissá alakítjuk; az N-védőcsoport jelentése a fenti. Az eljárás különösen előnyös foganatosítási módja a következő : 1. N-[(R)-a-metil-benzil]-(R)-1 -metil-3-fenilpropil-amint propilén-oxid jelenlétében 4-benziloxi-a-bróm-3-karbamoil-acetofenonnal reagáltatunk és így 2-benzil-oxi-5-{N-(R)-a-metil-benzil[(R)-1 -metil-3-fenil-propil]-glicil}-bíenzamidot kapunk; 2. az 1. lépésben kapott termék glicil-karbonilcsoportját nátrium-bórhidriddel hidroxilcsoporttá redukáljuk ; 3. a 2. lépés szerint kapott vegyület O- és N-védőcsoportjait hidrogenolízissel eltávolítjuk, és 4. a 3. lépésben kapott szabad vegyületet ( — )-dibenzoil-d-borkősawal rezolváljuk, így az R,R- sztereoizomert dibenzoil-borkősavas sója formájában szelektíven kicsapjuk, e só lényegében a megfelelő S,R-izomertől mentes; ezután kívánt esetben a dibenzoil-d-tartarát sót hidroklorid sóvá vagy szabad bázissá alakítjuk. \z N-[(R)-a-metil-benzi l]-(R)-1 -metil-3-fenilpropil-amint sztereoszelektíven a) a D-( + )-a-metil-benzil-amin és benzil-aceton kondenzációjával, majd b) a diasztereomer rezol válásával, azaz az R,R- amin-hidroklorid szelektív kicsapásával és az a szabad R,R-amin szabaddá tételével állíthatjuk elő. \ XI általános képletű vegyületek - ebben a képletben Ar és Y jelentése a fenti és Z hidrogénatom vagy (b) általános képletű csoport, melyben Pg valamely fentebb meghatározott O-védőcsoport és X karbonilcsoport vagy egy R,S-hidroxi-metiléricsoport - új köztitermék. Előnyös XI általános képletű vegyületekben az Ar fenilcsoportot és az Y metilcsoportot jelent, különösen előnyösek a 2-benzil-oxi-5-{N-[(R)-a-metil-benzil]-N-[(R)-1 - -metil-3-feniI-propiI]-glicil}-benzamid (a reakciósorban VI általános képletű vegyület), 2-l>enzil-oxi-5-{(R,S)-l-hidro>.i-2-[(R)-l-metil-3- -fenil-propil]-(R)-(a-metil-benzil)-amino]-etil}-benzamid (reakciósorban VII általános képletű vegyület) és az N-[(R)-a-metil-benzil]-(R)-l-metil-3-fenil-propilamin (a reakciósorban IV képletű vegyület). A reakcióvázlat lépéseit részleteiben ismertetjük az előnyös jellemzőkre utalással : A) lépés D-( + )-a-metil-benzil-amint benzil-acetonnal reagáltatunk, és a kapott Schiff-bázist III képletű antinná redukáljuk. A reakciót előnyösen reduktív körülmények között, például Raney-nikkel jelenlétében végezzük, így a Schiff-bázis közbenső termék elkülönítése nem szükséges. Általában a reakciót iners szerves oldószerben, például izopropanolban végezzük. A későbbiekben a példákban leírt reakcióban a redukció eredményeként körülbelül 75 s%ban kívánt N-[(R)-a-metil-benzil]-(R)-(l-metil-3- fenil-propil)-amint (azaz az R,R-sztereoizomert) tartalmazó R,R- és R,S-diasztereomer elegyet kapjuk. AJ lépés Az N-[(R)-a-metil-benzíl]-(R,S)-(l-metil-3-fenilpropil)-amint úgy is előállíthatjuk, hogy először a Sí hiff-bázist alakítjuk ki, majd a következő lépésben ezt a Schiff-bázist redukáljuk. Ugyanazokat a kiindulási anyagokat alkalmazhatjuk, mint az A) lépésben. A Schiff-bázist D-( + )-a-metil-benzilamin és benzil-aceton kondenzálásával állíthatjuk elő toluolban vagy xilólban toluolszulfonsawal és a reakcióban képződött víz azeotropos eltávolításával. Az oldószer eltávolítása után a nyers imint alkalmas oldószerben, például jégecetben oldjuk és Raney-nikkel jelenlétében redukáljuk. Ezáltal a katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot desztillálva a kívánt terméket kapjuk R,R- és R,S-izomerelegy formájában. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 3
