191520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-alkil-amino-etil-szalicil-amid előállítására
1 19) 520 2 B) lépés Az A) vagy Aj) lépésben kapott diasztereomer elegyet könnyen elválaszthatjuk hagyományos módszerekkel végzett savaddíciós só-képzéssel. Például az R,R-sztereoizomer hidrogén-kloridját szelektíven kicsaphatjuk a diasztereomer elegy szerves oldószeres oldatából hidrogén-klorid gáz átbuborékolta tásával vagy előnyösen hidrogén-klorid gázt tartalmazó izopropanol hozzáadásával. C) lépés A B) lépésben kapott R,R-amin-hidrogén-kloridot ismert módon szabad bázissá alakíthatjuk, például vizes nátrium-hidroxid oldattal, például szerves oldószerben, így toluolban reagáltatjuk, általában iners atmoszférában, például nitrogéngáz alatt, majd az elegyet szokásos módon feldolgozzuk. D) lépés A C) lépésben kapott R,R-amin szabad bázist egy 4-védett-0-a-bróm-3-karbamoil-acetofenonnal reagáltatjuk, így 2-(védett-0)-5-{N-[(R)-ametil-benzil]-N-[(R)-l-metil-3-fenil-propil]-glicil}benzamidot (VI általános képlet) kapunk. A reakciót nem-bázikus savmegkötő, előnyösen propilénoxid jelenlétében végezzük. A reakciót kényelmesen melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forrásának hőmérsékletén, iners oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük. Kívánatos, hogy jobb eredmények elérése érdekében, a reakciót és az azt követő feldolgozást fény kizárása mellett végezzük. A Pg védőcsoport lehet bármely könnyen eltávolítható hagyományos hidroxi-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport. E) lépés A D) lépésben kapott VI általános képletű vegyület ketocsoportját ideális esetben olyan enyhe körülmények között redukáljuk, hogy a Pg védő-: csoport vagy a nitrogénatomhoz kapcsolódó és azt védő a-metil-benzilcsoport ne változzon, igy 2-benzil-oxi-5-{(R,S)-1 -hidroxi-2-[(R)-1 -metil-3-fenilpropil]-(R)-(a-metil-benzil)-amino]-etil}-benzamid (VII) diasztereomer elegyét kapjuk. Általában az alkalmas redukciós körülmények a szakember számára ismertek. Nátrium-bórhidriddel vagy nátrium-cianobórhidriddel, szerves oldószerben, különösen alkanolban, például etanolban vagy metanolban kényelmesen végezhetjük el a redukciót. Lítium-bórhidridet vagy alkáli-fém-alkil-bórhidridet, például lítium- vagy kálium-tri(szek-butil)bórhidridet vagy lítium- vagy kálium-tri(3-metil-2- butil)-bórhidridet is használhatunk, ilyenkor szerves oldószerként például tetrahidrofurán is alkalmazható. F) lépés Az E) lépésben kapott termék (VII) az R,R,R- és S,R,R-izomerek elegye, mely a kívánt R,R,R- izomert körülbelül 90 s% mennyiségben tartalmazza. Erről a vegyületről a Pg hidroxivédőcsoportot és a nitrogénatomot védő a-metil-benzilcsoportot eltávolítjuk, így az 5-{(R,S)-l-hidroxi-2-[(R)-(lmetil-3-fenil-propil)-amino]-etil}-szalicilamidot (VIII) diasztereomer elegyként kapjuk. Az alkalmas reakciókörülmények a szakember számára ismertek. Előnyösen szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében végezzük a hidrogénezést. G ) lépés G] Az F) lépésben kapott és védőcsoportot már nem tartalmazó termék (VIII) rezolválását általában szerves oldószerben, például etanolban, alkalmas rezolválószerrel, például dibenzoil-borkősavmonohidráttal végezzük és az elegyet kristályosodni hagyjuk, általában szobahőmérsékleten. Áz első kristály kiválás a lalietalol kívánt R,R-izomeijét tartalmazza sója, például dibenzoil-d-borkősavas savanyú sója formájában, mely az R,R-izomert és a dibenzoil-d-borkősavat ekvimoláris mennyiségben tartalmazza. Általában kívánatos, hogy a kiindulási oldatot előzőleg készített R,R-sztereoizomer dibenzoil-d-tartarátjával beoltsuk. G2 A hidroklorid-sót hagyományos módon készíthetjük úgy, hogy a. Gi lépésben kapott savaddíciós só oldatához vagy szuszpenziójához hidrogénklorid gázt tartalmazó szerves oldószert, például etanolt adunk. Miután a reakció végbemeneteléhez szükséges idő eltelt, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szokásos módon feldolgozzuk, így a labetalol kívánt R,R-Í2:omerjét kapjuk hidrokloridsó formájában. Ha kívánatos, akár a dibenzoil-d-tartarátot, akár a hidroklorid sót szokásos módon a szabad R,R-amin bázissá vagy más savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Példa A) Paar hidrogénező lombikba 121,2 g (1,00 mól) D-( + )-a-metil-benzil-amint, 173,4 g (1,17 mól, 17 % felesleg) benzil-acetont, 60,1 g ( 1,00 mól) jégecetet és 600 ml izopropanolt adunk. 80 g (nedves súly) Raney-nikkelt (Grace No. 28) vízzel semlegesre és azután izopropanollal vízmentesre mosunk. Az elegyet 4 - 105 Pa (60 psi) hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük. A kapott elegyet rövid Celite ágyon keresztül szűrjük. A katalizátort és a Celite-t 3 ízben 100 ml izopropanollal mossuk. Az izopropanolos oldatokat egyesítjük és további 660 ml izopropanollal hígítjuk. B) Ehhez az oldathoz intenzív keverés közben 30 perc alatt 467 ml 2,2 5n (1,05 mól) izopropanolos száraz hidrogén-klorid gáz oldatot adunk; körülbelül a fele mennyiség hozzáadása után megkezdődik a hidrogénidorid kiválása. A hőmérséklet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
