191520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-alkil-amino-etil-szalicil-amid előállítására
1 191 520 2 A labetalol néven ismert 5-{l-hidroxi-2-[(l-metil-3-fenil-propil)-amino]-etil}-szalicilamid jól ismert vérnyomáscsökkentő szer, melyet a 4 012 444 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertettek. A labetalol a négy lehetséges optikailag aktív sztereoizomer elegye, melyek a Cahn-Ingold-Prelog konvenció szerint R,R-, R,S-, S,R- és S,S-izomerek. A (-)-5-{(R)-í-hidroxi-2-[(R)-(í-metil-3- fenil-propil)-amino]-etil}-szalicilamid, melyet a továbbiakban egyszerűség kedvéért az R,R-sztereoizomernek nevezünk, különösen értékes. A többi izomerekhez, az R,R-S,S- és R,S-S,R-diasztereomerekhez, valamint a labetalolhoz viszonyítva egyedülálló tulajdonságokat mutat, melyek lehetővé teszik a 79 103 473 9 számú európai szabadalmi bejelentésben (nyilvánosságra hozatali száma 9702) ismertetett módon magas vérnyomás kezelésére való alkalmazását. A lényegében a többi izomertől mentes R,R-sztereoizomer többlépéses eljárással állítható elő, és a diasztereomer elegyek kromatográfiás elválasztására is szükség van a kivánt, sztereokémiailag tiszta végtermék előállításához. így a 79 103 473 9 számú európai szabadalmi bejelentés az R,R-szteroizomer és sói, különösen a hidrogén-klorid sztereoszelektív szintézisét írja le, mely eljárásban a kívánt izomernek a diasztereomer elegyből való kromatográfiás elválasztása is szerepel. Azt találtuk, hogy bizonyos sztereospecifikus köztitermék alkalmazásával az R,R-sztereoizomer könnyen előállítható olyan eljárással, melyben a közbenső termékeket a kromatográfiás elválasztás helyett sóképzéssel rezolváljuk. A találmány olyan eljárással teszi lehetővé az R,R-sztereoizomer előállítását, melyhez nem szükséges kromatográfiás elválasztás és amely előnyös körülmények között magas hozamot eredményez. A találmány szerinti eljárás új, többlépéses eljárás, melynek bizonyos lépései újak és bizonyos közbenső termékei szintén újak. Azt találtuk, hogy az R,R-sztereoizomer speciális prekurzorok, nevezetesen a 2-(hidroxi- vagy védett 0)-5-{védett (R)-N-N-[(R)-l-metil-3-fenilpropil]-glicil}-benzamidok redukciójakor az újonnan kialakult hidroxi-metil királis centrumnál a kívánt R-konfigurációjú közbenső termékből több keletkezik mint a korábbi módszerekkel. A védőcsoport eltávolítása után főként a kívánt R,R- izomert és nagyon kevés S,R-diasztereoizomert tartalmazó elegyet kapunk. Ezt az elegyet sóképzéssel rezolválva a kívánt vegyület könnyen előállítható. A találmány szerinti eljárásban nincs szükség egyes közbenső termékek kromatográfiás elválasztására sem. Az N-(R)-védőcsoport (a) általános képletű csoport - ebben a képletben Ar jelentése arilcsoport, különösen egyetlen benzolgyűrűt tartalmazó, különösen fenilcsoport és Y 1-4 szénatomos alkilcsoport, például etil- vagy - különösen - metilcsoport. Az előnyös védőcsoport az (R)-a-metil-benzilcsoport. Ezek az N-(R)-védőcsoportok hidrogenolízissel, például hidrogénnel enyhe katalizátor, például szénre felvitt palládium jelenlétében eltávolíthatók. Az olyan O-védőcsoport előnyös, mely hidrogenolízissel az N-(R)-védőcsoportokkal egyidejűleg eltávolítható, például benzhidril-, benzil-oxi-karbonil- vagy - különösen - benzilcsoport. A 2-(védett 0)-5-{[v.bdett N-(R)]-N-[(R)-l-metil-3-fenil-propil]-glicil}-benzamidok két közbenső termékből keletkezhetnek, melyek egyike optikailag aktív vegyület. Ez az optikailag aktív vegyület egy diasztereomer elegyből, melynek ez a fő komponense, egyszerűen kapható nem-kromatográfiás elválasztással. így az eljárás új és nem kézenfekvő módszerrel teszi lehetővé a (-)-5-{(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(lmetil-3-fenil-propil)-amino]-etil}-szalicilamid előállítását. A következőkben ismertetett előnyös foganatosítási mód szerint a labetalol R,R-sztereoizomerjét az [A] reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő. A reakcióvázlaton 0 jelentése helyettesítetlen fenilcsoport (C6H5 ); x aszimmetriásan helyettesített szénatom, Pg hidroxil-védőcscport, például benzhidril-, benzil-oxi-karbonil- vagy - különösen - benzilcsoport, a IV, VI és VII általános képletű vegyületek újak. Az A-F lépéseket általánosan a következőképpen ismertethetjük: A: Kondenzáció és redukció, mely az R,R- és R,S-aminok diasztereomer elegyéhez vezet, kívánt esetben két külön lépésben, de előnyösen egy lépésben reduktív kondenzáció formájában végezzük ; B: A kívánt R,R-amin frakcionált kristályosítása, például savaddíciós só formájában való kicsapással ; C: A tiszta R,R-amin regenerálása; D : Az R,R-tercier aminhoz vezető kondenzáció szerves iners oldószer és nem-bázikus savmegkötő jelenlétében, előnyösen melegítés közben (mivel a IV általános képletű amin sztérikusan gátolt) ; E : Redukció, előnyösen enyhe körülmények között, például bórhidriddel, szerves oldószerben végezve ; F : Az O- és N-védcicsoportok eltávolítása, előnyösen egyidejűleg és hidrogenolízissel; G : A VIII diasztereomer elegy rezolválása és az R,R-sztereoizomer szabad bázis vagy savaddiciós só formájában való elkülönítése. A találmány ily módon lehetővé teszi a ( —)-5- {(R)-1 -hidroxi-2-[(R)-1 -metil-fenil-propil]-aminoetil}-szalicilamid vagy savaddíciós sójának előállítását olyan eljárással, mely magába foglalja a 2- (hidroxi- vagy védett hidroxi)-5-{védett-N-N-[(R)- 1 -metil-3-fenil-propil]-glicil}-benzamid glicilkarbonil-csoportjának redukcióját, mely vegyületben az N-védőcsoport (a) általános képletű - ebben a képletben Ar és Y jelentése a fenti -, Ez az eljárás előnyösen a következő lépésekből áll: i) egy 2-(hidroxi- vagy védett hidroxi)-5-{védett-N-N-[(R)-l-rnetil-3-fenil-propil]-glicil}benzamid glicil-karbonil-csoportjának redukciója ; ii) a 2-(hidroxi- vagy védett hidroxi)-5-{(R,S)-lhidroxi-2-[védett-N-N(R)-(l-metil-3-fenil-propil)amino]-etil}-benzamid védőcsoportjainak eltávolítása és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 *35 2
