191512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orron át beadható ergot-alkaloidot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 512 2 nya például körülbelül 1 : 1-tői körülbelül 1 : 10-ig. Ez folyékony készítmények esetében körülbelül 1-10, például 2,5-5,0%-nak felel meg. Nátriumklorid esetében a csillószőr-működést serkentő szemek a nátrium-kloridhoz viszonyított alkalmas súlyaránya például 1 :0,5-től körülbelül 1 : 1-ig terjed. Folyékony készítmények esetében alkalmas koncentráció körülbelül 0,7-től körülbelül 1,2%-ig terjed. A találmány szerinti orron át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény lehet folyadék formában. Oldószerként víz használható. Társoldószerként propilénglikol lehet jelen, előnyösen 10%-nál kisebb, például 0,1-10% töménységben. A készítmény vizes oldat formájában előnyös. Más módon lehet valamilyen szuszpenzió vagy „olaj a vízben” emulzió formájában is. Kívánt esetben a találmány szerinti orron át beadható gyógyszerkészítmény lehet porformában is. A por előnyösen olyan, hogy a nyálkahártya membránnal érintkezésbe kerülve gyorsan oldódjék. A por rendszerint amorf, ha kristályok vannak benne, ezek rendkívül kis méretűek. Kívánt esetben más orron át való beadásra szolgáló gyógyszerészeti segédanyagok is lehetnek jelen. A jelenlévő más segédanyagok pontos megválasztása számos faktortól függ, beleértve a keletkező gyógyszerkészítmények stabilitását és elviselhetőségét is. Bizonyos segédanyagok befolyását leírják az irodalomban, például H. J. M. van de Dónk et al.; First European Congrass of Biopharmacy and Pharmacokinetics, 1-3 April 1981, Editors J. M. Aiache and J. Hirtz, Clermont-Ferrant, 406-413. old. A készítményekben jelen lehet például valamilyen antioxidáns vagy konzerválószer, így nátrium-diszulfit vagy p-hidroxi-benzoesav-metilészter vagy előnyösen valamilyen benzil-trialkilammónium-klorid, cetil-piridinium-klorid vagy fenododecinium-bromid, nátrium-benzoát, -propionát vagy -szorbát vagy valamilyen védőgáz, például szén-dioxid vagy nitrogén is. Az antioxidánsnak vagy a konzerválószemek a csillószőr-működést serkentő szerhez való súlyarányát előnyösen nagyon alacsonyan tartjuk, például 0,2 : 1-től körülbelül 0,02 : 1-ig. Az antioxidáns vagy konzerválószer koncentrációja folyadékban 0,001-0,2% lehet. Kívánt esetben valamilyen tenzid is lehet jelen, például szorbitán-monooleát. Természetesen a gyógyszerészeti segédanyagok mennyiségét a lehető legalacsonyabban tartjuk, például folyadék formában a készítményben lévő xantin vagy a csillószőrműködés serkentésére képes más anyag mennyiségének 5%-a alatt. Ha az orron át való beadásra szánt gyógyszerkészítmény szilárd formában van, akkor valamilyen inert hordozó is alkalmazható, amely a készítménynek körülbelül 97,5-85%-át is képezheti. Hasonlóképp nem inert hordozó is szükséges lehet. A találmány szerinti orron át való beadásra szánt készítmény végső pH-ja előnyösen 3,5-9, rendszerint 3,5-4,5 dihidroergotamin esetében. A kívánt pH valamilyen pufferrendszer, például ecetsav/nátrium-acetát, szén-dioxid/hidrogénkarbonát vagy hidrogén-foszfát/dihidrogén-foszfát rendszer és pbs puffer segítségével állítható be. A találmány szerinti orron át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények szokásos módon formázhatok, például az alkotórészek összekeverésével vizes oldat készítésekor, kívánt esetben ezt követően az oldat szűrésével és/vagy szokásos körülmények között, például melegítéssel történő sterilizálásával. Ha porformájú gyógyszerkészítményt kívánunk késziteni, akkor előnyösen valamilyen liofilizátumot készítünk az orron át való beadásra szánt gyógyszerkészítmény megfagyasztott oldatának vákuumban való oldószermentesítésével. A találmány szerinti orron át való beadásra szánt gyógyszerkészítményeket rendszerint valamilyen orrspray készítésére alkalmas adagojóba csomagolják, amelyet a készítmény permetének előállítására terveztek. Kívánt esetben valamilyen nyomás alatt lévő gáz, például levegő, nitrogén vagy valamilyen szénhidrogén, így freon vagy ultrahangos berendezés használható a permet készítésére. Az adagoló lehet úgy tervezve, hogy egy egységdózist, például egy ampullát, kapszulát vagy az alkalmazás céljának elegendő mennyiségű gyógyszerkészítményt tartalmazó permetet adagoljon egyszeri dózisban. Hasonló módon az ampulla lehet ahhoz is elegendő térfogatú, például 0,5-10 ml-es, hogy az orron át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény több dózisát is tartalmazza. Számos alkalmas orrsprayadagoló ismert, például „Microcompack” az Aerosol Services AG, CH-4313 Moehlin, Svájc cégtől vagy a Valois S.A., BG G-26110 Le Neubourg, Franciaország cégtől, amelyek mindketten folyadékpermetet szolgáltatnak. Az ampulla feltörhető, mielőtt behelyezzük az orrspray készítő adagolóba. Ha a találmány szerinti orron át való beadásra szánt gyógyszerkészítmény folyadék, akkor az egy adagban kiszórandó készítmény térfogata tág határok között változhat. Alkalmas térfogat 0,1-0,2 ml. A spray részecskemérete előnyösen nagyobb 800 mikronnál, például körülbelül 800-1000 mikron tartományban van. Ha a találmány szerinti orron át való beadásra szánt gyógyszerkészítmény szilárd anyag, akkor az egyszeri adagban beadandó készítmény térfogata és részecskemérete szintén széles határok között változhat. Előnyösen a térfogat körülbelül 0,1 cm3 tartományba esik és a részecskeméret körülbelül 800-tól 1000 mikronig terjed. Az előnyös dihidroergotamin hatóanyag esetében a xantin-származék aránya a hatóanyaghoz körülbelül 1 :0,1-től 1 : 1-ig terjed. A gyógyszerkészítmény előnyösen körülbelül 0,2-től 2%, például 0,5-2 súly% xantint tartalmazó oldat formájában van. Rendszerint glükóz is jelen van benne. Egy találmány szerinti különösen előnyös orron át való beadásra szolgáló készítmény dihidroergotamin-metánszulfonát 0,4%-os, glükóz 5%-os és koffein 1%-os vizes oldatát tartalmazza. Erre az összetételre az alábbiakban A összetételként hivatkozunk. A koffein nyálka-csillószőr hatása a találmány szerinti orron át való beadásra szánt gyógyszerkészítményekben szokásos módon standard in vitro 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
