191512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orron át beadható ergot-alkaloidot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 512 2 Az I általános képletű ergot-alkaloidokat, előállításukat és gyógyászati hatásukat a 6 808 493 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés, továbbá a 2 454 619 és 2 541 426 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali irat ismerteti. A találmány szerinti, orron át való beadásra szolgáló készítmények legelőnyösebben folyadék vagy por formájában vannak. Az olyan szerek, amelyek fokozzák a csillószőrműködést, in vitro vizsgálatokban, például az előbb említett vizsgálat alapján meghatározhatók, és alkalmasan a beadás után 20 perccel 20%-os vagy nagyobb növekedést idéznek elő a csillószőrműködésben. A szer kiválasztása nem annyira kritikus, amennyiben gyógyászatilag alkalmazható. A készítményben lévő csillószőr-működést serkentő szer mennyisége természetesen függ a többi öszszetevő mennyiségétől is, amelyek gátolják a csillószőr-működést, a szer oldhatóságától és attól, hogy mennyire gátolják a csillószőr-működést. A csillószőr-működést fokozó szer előnyös mennyiségeit az orron át való beadásra szánt gyógyszerkészítményben rutinvizsgálatokkal határozhatjuk meg, például az előbb említett in vitro vizsgálatban. A xantinok orron át való beadással jól türhetők. Továbbá ilyen xantinokat tartalmazó, orron át való beadásra szánt olyan gyógyszerkészítmények készíthetők, amelyek például bomlással, bizonyos ozmózisnyomásnál és pH-nál való kiválással vagy elszíneződéssel szemben stabil folyékony adatok, és amelyek könnyen sterilizálhatok. A jelen találmány különösen alkalmas olyan hatóanyagok alkalmazása esetében, amelyek jelentékenyen csökkentik a csillószőr-csapásszámot az előbb leírt in vitro vizsgálatban, például a csillószőr-csapásszám 50%-os vagy nagyobb csökkenését okozzák 20 perccel a hatóanyag dózisának beadása után. Amint előbb jeleztük, a gyógyászatilag hatásos anyag valamilyen ergot ciklusos peptid-alkaloid termék, amelyet I általános képletű anyagként közölnek az 1 592 563 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban, amelynek mennyiségét itt a hivatkozásban megtalálhatjuk, és ez különösen dihidroergotamin. A hatóanyag beadható gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só, például a metánszulfonát formájában. Ilyen sók általában ugyanolyan nagyságrendű aktivitást mutatnak, mint maga a szabad hatóanyag. Például dihidroergotamin beadható a metánszulfonát formájában. A gyógyszerészetileg hatásos szer által kifejtett egyedi gyógyhatás nem kritikus. A hatóanyag koncentrációjának az orron át való beadás után a vérben való gyors emelkedése szempontjából a találmány szerinti orron át beadható gyógyszerkészítmények különösen alkalmasak hatóanyagok beadására olyan kezelések esetében, amelyek gyors segítséget igényelnek, például különösen ortosztatikus hipotenzió és különösen migrén esetében. A beadandó gyógyszerészeti hatású anyag adagolása természetesen vegyületről vegyületre változik. Általában kielégítő adagolás az, ami azonos biológiai hozzáférhetőséget vagy gyógyhatást biztosít, mint ami a hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségének injektálásával érhető el. Gyakran az orron át való beadás azonos hatás elérésére kisebb dózisokat igényel, mint a szájon át való beadás, például orron át való adagolás körülbelül 0,5-0,01-szerese a szájon át való adagolásnak. Például orron át beadva 1 mg dihidroergotaminnal közel azonos hatást érünk el (amint biológiai vizsgálatok vagy a kari vénák érösszehúzódása bizonyítja), mint szájon át beadott 10 mg dihidroergotaminnal. Dihidroergotamin esetében az orron át beadandó előnyös mennyiség körülbelül 0,25-5 mg nagyságrendű. Természetesen a hatóanyag dózisa nem lehet olyan nagy, vagy az adagolás nem ismétlődhet olyan gyakran, hogy mellékhatások fordulhassanak elő. Az I általános képletű xantinok - amelynek képletében Rj, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport - általánosan ismertek. Alkalmas xantinokra példaként teofillin említhető, és az előnyös xantin a koffein. (The Merck Index, (1976) 9. kiadás, 1297. oldal). A xantin, azaz a csillószőr-működés serkentésére képes anyag beadandó pontos mennyisége egy dózisban függ, többek között, attól a mértéktől, amennyire a gyógyszerészeti hatású anyag és az orron át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítményben lévő egyéb alkotórész gátolja a csillószőrműködést. A hatóanyagnak a xantinhoz vagy más csillószőr-működést fokozó anyaghoz viszonyított aránya széles határok közt változik, és rutinvizsgálatokkal állapítható meg. Alkalmas arány körülbelül 0,1 : 1-től körülbelül 10 : 1-ig. Előnyös a minimális mennyiségű xantint vagy a beadás után 20 perccel az előbb említett in vitro csillószőr-működés vizsgálatban a bázisérték (kezeletlen csillószőr) 50-100%-ára fokozni képes egyéb csillószőr-működést serkentő anyagot használni. Kielégítő eredményeket észleltünk dózisonként körülbelül 1-5 mg xantin esetében. Az orron át való beadásra szolgáló készítmény például 0,2-2%, előnyösebben 0,5-2 súly% xantint tartalmazhat literenként 4 g dihidroergotamint tartalmazó folyadékban. Előnyös olyan orrsprayt alkalmazni, amely izotóniás vagy enyhén hipertóniás a csillószőr nyálkához viszonyítva. A permetet szolgáltató oldat ozmózisnyomása rendszerint 200-600 mOsm/liter, különösen 280-360 mOsm/liter. A kívánt ozmózisnyomás valamely szokásos nem-toxikus izotonizáló szerrel érhető el. Például nátrium-klorid használható. Előnyösen valamilyen nem-toxikus cukrot használunk, különösen glükózt. A hozzáadandó izotonizáló szer pontos mennyisége függ, többek között, az illető izotonizáló szer ozmotikus erejétől és az orron át való beadásra szánt gyógyszerkészítményben lévő egyéb alkotórészek ozmózisnyomásától. A xantinnak az izotonizáló anyaghoz viszonyított súlyaránya például körülbelül 1 : 0,05-től körülbelül 1 : 10-ig terjedő lehet. Cukor esetében a tipikus mennyiség körülbelül 5-50 mg dózisonként. A csillószőr-működést serkentő anyagnak a cukorhoz viszonyított súlyará-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
