191508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új klórmetil-kinolin-származékok előállítására
1 191 508 2 A találmány tárgya eljárás I általános képletű legnagyobb részben új klórmetil-kinolin-származékok előállítására ahol R1 jelentése — CC13, — CHC12 vagy —CH2C1- csoport R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil- vagy R'-csoport, R3 jelentése hidrogén vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy CF3-csoport, R6 jelentése hidrogén vagy halogénatom, X jelentése halogénatom, előnyösen klór vagy bróm, azzal a megkötéssel, hogy' R2 és R3 nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot - oly módon, hogy a) az I általános képletű vegyületek alesetét képező VI általános képletű vegyületek előállítására - ahol X, R2, R3 és Rö jelentése a fenti, R5 jelentése —CH2C1, —CHC12, —CC13 - valamely II általános képletű kinolin származékot - ahol R2, R3 és R6 jelentése a fenti, R4 jelentése metil-, —CHC12 vagy—CH2Cl-csoport, Y jelentése halogénatom vagy hidroxil-csoport - 70-140 °C-on - előnyösen oldószerként halogénezett szénhidrogén vagy foszforoxiklorid jelenlétében - klórozunk, vagy b) az I általános képletű vegyületek alesetét képező VII általános képletű vegyületek előállítására - ahol R5, R3, R6 és X jelentése a fenti, R9 jelentése —CH2C1, —CHC12 vagy —CCl3-csoport - valamely III általános képletű vegyületet - ahol R1, R3, R6 és X jelentése a fenti és R8 jelentése metil-, —CHC12 vagy—CH2Cl-csoport - 150-220 °C-on klórozunk, előnyösen oldószerként halogénezett szénhidrogén jelenlétében, adott esetben túlnyomáson, vagy c) az I általános képletű vegyületek alesetét képező XI általános képletű vegyületek előállítására - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - valamely IV általános képletű kinolin származékot - ahol X, R2 és R3 jelentése a fenti - alumíniumkloriddal - előnyösen oldószerben - klórozunk, vagy d) az I általános képletű vegyületek alesetét képező XII általános képletű vegyületek előállítására - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - valamely V általános képletű kinolin származékot - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - foszforoxikloriddal vagy 20-100 °C hőmérsékleten foszforpentakloriddal klórozunk, vagy e) az I általános képletű vegyületek alesetét képező XIII általános képletű kinolin származékok előállítására - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - valamely V általános képletű kinolin származékot - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - 110-150 °C hőmérsékleten foszforpentakloriddal klórozunk, előnyösen oldószer jelenlétében, vagy f) az I általános képletű vegyületek alesetét képező VIII általános képletű vegyületek előállítására - ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti - valamely IX általános képletű vegyületet - ahol R2 és R3 jelentése a fenti és R7 jelentése metil-, —CHC12, —CH2C1-, vagy —CF3 csoport, 120-150 °C hőmérsékleten foszforpentakloriddal klórozunk, előnyösen halogénezett szénhidrogén jelenlétében. Az R‘-RQ, X és Y jelek jelentése a leírás során nem változik, ezért nem ismételjük őket. A találmányunk szerint előállított vegyületek egyrészt gyógyszerek, másrészt intermedierek gyógyszerek előállításánál. Az irodalomból rokon származékok ismertek, amelyekről az írják, hogy biológiailag aktívak, így pl. rmtimaláriás (J. Med. Chem. 14. 1221 /1971/), antihakteriális hatásúak (874 980 sz. brit szabadalmi leírás). Egyebek között ezek az irodalmi előzmények is indokolttá teszik egy széleskörűen általánosítható módszer kidolgozását klórmetil-kinolin származékok előállítására. Az eddig e célra általánosan alkalmazott módszer (J. Chem. Soc. 123, 2882 /1923/) elsősorban 2-tribróm-metil-kinolin származékok előállítására alkalmas (J. Chem. Soc. 1950 628; ibid 1951 1145; ibid 1953 1369) és 4-kIór-kinaldin származékokra gyenge hozammal alkalmazható (J. Med. Chem. 14 1221 .1971/). Előnyösebb módszer 2-triklórmetil-4-klór-kinolin előállítására az, amelynél 4-kinaldinolt forraltak foszforpentaklorid jelenlétében foszforoxikloridban, és a kapott elegyből kromatográfiásan sikerült a terméket közepes hozammal izolálni (Chem. Ph. Bull 29 1069 /1981/). Etil-trikloro-acetil-acetátot a. megfelelő anilinnel kondenzáltatva közepes hozammal 2-triklórmetil-4-kinolinol származékokat kaptak (J. Org. Chem. 31 3369 /1966/), amely vegyületek 4-klór-származékxá alakítására az irodalomban nincs ismert eljárás. Az eddig ismert módszerek hátránya gyengeközepes hozamuk mellett, hogy csak a 2-klór-metilkinolin származékok előállítására alkalmazhatók, és nem mindig kielégítő a reakciók szelektivitása. Bizonyos esetekben a kiindulási anyag (pl. a triklór-aceto-ecetsav-észter) nehezen elérhető, drága vegyület. Találmányunk egyik alapja az a felismerés, hogy a metil-4-klór-kinolin, ill. metil-4-oxi-kinolin alkil csoportját vagy csoportjait szelektíven klórozhatjuk Alkalmas klórozószernek találtuk e célra a foszforpentakloridot, vagy annak foszfor-trikloridból és klórgázból „in situ” képzett formáját. E ljárásunk kidolgozásánál előbbrelépést jelentett az a felismerésünk is, hogy foszforpenta-, vagy foszfortri-halogenidek oldószer jelenlétében kis mennyiségben katalizálják az elemi klórral végzett oldallánc-halogénezést, gyorsítva a reakciót és növelve a reakció szelektivitását. így lehetőség nyílik a kinolin homoaromás alkil-csoportjainak jó hozamú di-, ill. trihalogénezésére is. A találmányunk szerinti a) és b) eljárás előnyös foganatosítási módja szerint tehát klórozószerként foszforpentakloridot vagy foszforoxikloridot és foszforpentakloridot vagy klórgázt, vagy foszforoxikloridot és klórgázt alkalmazunk. a célvegyületektől függ, hogy milyen reakciókörülményeket használunk. így e módszerrel előnyösen állíthatjuk elő az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező VI általános képletű vegyületeket, ha valamely II általános képletű izokinolin származékot 70-140 °C-on, oldószerként haiogéne-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
