191498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akridinon-származékok előállítására
1 191 498 akban ismertetésre kerülő módon állítjuk elő és adott esetben izolálás nélkül, közvetlenül alakítjuk tovább. A (X) általános képletű vegyületeket célszerűen savaddíciós sóik (pl. hidrokloridjaik vagy hidrobromidjaik) alakjában alkalmazhatjuk. A reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra előnyösen nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-acetátot vagy káliumacetátot alkalmazhatunk. Oldószerként pl. kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, etanolt stb.) vagy az adott reakciókörülmények között inert szerves oldószereket (pl. dimetil-formamidot, acetonitrilt stb.) használhatunk. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A savaddíciós sók előállítása önmagában ismert módon történik. A sók gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, citrátok, acetátok, szukcinátok, metán-szulfonátok, p-toluol-szulfonátok stb.) lehetnek. Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVI) általános képletű kiindulási anyagokat a (VIII) általános képletű vegyületekből, az A-reakciósémán bemutatott módon állíthatjuk elő. A képletekben R1 és R41 jelentése a fent megadott. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy e vegyületcsalád ismert képviselőivel analóg módon állíthatók elő. A (XVIa) általános képletű vegyületeket egy (VIII) általános képletű vegyület és H2N—NR41—CS—NH2 általános képletű tioszemikarbazid-származék (ahol R41 jelentése a fent megadott) reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót a b) és c) eljárásnál ismertetett körülmények között végezhetjük el. A kiindulási anyagként felhasznált (IX) általános képletű vegyületeket, valamint az R! helyén kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenilvagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületeket a (XIII) általános képletű vegyületekből kiindulva a B-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben R1, R41 és X jelentése a fent megadott. A (XIII) általános képletű vegyületek ismert vegyületcsaládhoz tartoznak. Az X helyén halogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet inert szerves oldószerben halogénezőszerrel kezelünk. Halogénezőszerként előnyösen oxalilkloridot vagy foszfor-oxi-kloridot, míg oldószerként halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.), acetonitrilt vagy a halogénezőszer fölöslegét alkalmazhatjuk. A fenti módszerrel X helyén klóratomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az X helyén halogénatomtól eltérő kilépő csoportot ‘artalmazó (IX) általános képletű vegyületeket a megfelelő halogén-vegyületekből állíthatjuk elő. így pl. a halogénatomot önmagában ismert módon kis szénatomszámú alkoxicsoportra cserélhetjük le. A (IX) általános képletű vegyületek kvaterner ammóniumsók. Néhány (IX) általános képletű vegyület - mint már említettük - nem különösebben stabil és ezeket célszerűen előállításuk után közvetlenül továbbalakítjuk. Az Y“ jelzésű anion jellege a megfelelő (IX) általános képletű vegyület előállításának módjától függ. így pl. X helyén klóratomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeknek oxalil-klorid halogénezőszer segítségével történő előállítása esetén Y” helyén klorid-aniont tartalmazó vegyületeket kapunk. Amennyiben halogénezőszerként foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk, Y helyén P02C12 csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket kapunk. A (XVIb) általános képletű vegyületeket a (IX) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, éspedig a megfelelő, az akridinon-nitrogénatomon hidrogénatommal helyettesített vegyületeknek a (VIII) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon. Az (I) általános képletű akridinon-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen értékes schistosomicid tulajdonságokat fejtenek ki és ezért schistosomiasis kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek schistosomicid hatását az alábbi állatkísérletekkel igazoljuk : 15-18 g testsúlyú albínóegereket 60 ±5 db, a Liberia törzshöz tartozó Schistostosoma mansoni törzs cercáriáival szubkutáns megfertőzünk. Az állatokat 46 nappal a fertőzés után a teszt-vegyülettel orálisan egyszer kezeljük. Minden teszt-vegyülethez és dózishoz 5-10 állatot alkalmazunk. Kontrollként 10 kezeletlen állat szolgál. Az állatokat 60 nap múlva felboncoljuk, majd a mezentéria vénában, kapuérben és májban levő féregpárokat és egyes férgeket kipreparáljuk és megszámláljuk. A teszt-vegyület hatékonyságát az mutatja, hogy a kezelt állatokban levő élő paraziták száma kisebb, mint a kontroll állatok esetében. Az értékelést oly módon végezzük el, hogy kiszámítjuk a kezelt állatokban levő paraziták számának a kezeletlen kontrolihoz viszonyított százalékos csökkenését. A VDS0 értéket a probit-módszerrel számítjuk ki. VDJ0 értéknek a férgek számának 50%-os csökkenését előidéző dózist tekintjük. Az I. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőivel kapott eredményeket tüntetjük fel. A Táblázatban a VD50 [mg/kg, p.o.] és DL50 [mg/kg, egyszeri orális adagolás egéren] értékeket tüntetjük fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
