191498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akridinon-származékok előállítására
1 191 498 2 I. Táblázat (1) általános képletű vegyület VDS0 mg/kg p.o. DLjo mg/kg p.o. 9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)hidrazon 26 1250-2500 IO-metil-9-akridinon-2-(tiazol)-9 >5000 hidrazon-hidroklorid Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inert hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek. A gyógyászati készítmények előállítása oly módon történik, hogy a hatóanyagot inert hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit alkalmazhatjuk. A lágyzselatinkapszulák előállításához hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. használhatunk; a hatóanyag tulajdonságaitól függően lágyzselatinkapszuláknál nincs is minden esetben szükség hordozóanyagra. Az oldatok és szirupok előállításához hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emuigeálószereket, édesítőanyagokat, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puífereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több, a fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját galenikus adagolási formára hozunk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket betegségek - különösen sisztosomiazis - kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A dozirozás tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset követelményeitől függ. Schistosomiasis kezelése esetében egyszeri oráiis dózisban kb. 1-50 mg/kg testsúly hatóanyagot tartalmazó készítményt alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. I. I. példa a) 1,0 g (4,7 millimól) 9-klór-akridint, 0,926 g (4,6 millimól) 2-hidrazino-2-tiazolin-hidrobromidot és 0,767 g (9,3 millimól) vízmentes nátriumacetátot 100 ml vízmentes etanolban oldunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és a vörös oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és a kristályos masszát leszűrjük. Etanolos átkristályosítás után 212-216 °C-on bomlás közben olvadó 9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hídrazont kapunk. Kitermelés: 0,76 g (55%). b) Az a) bekezdés szerinti eljárással analóg módon 9-klór-akridin és N-metil-N-(2-tiazolin-2-il)hidrazin-hidroklorid reakciójával 9-akridinonmetil-(2-tiazolin-2-il)-hídrazont állítunk elő. Op.: 242-243 °C. 2. példa 2,09 g (10 millimól) 9-metoxi-akridint 50 ml vízmentes etanolban oldunk, az oldatot 1,98 g (10 millimól) 2-hidrazino-2-tiazolin-hidrobromid és 50 ml vízmentes etanol oldatával elegyítjük, a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vizes ammóniával (1 : 5) elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot pentán hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott 9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)hidrazon 214-215 °C-on olvad (bomlás). 3. példa 2,3 g 9-klór-l-nitro-akridin, 1,65 g N-metil-N-(2- tiazolil)-hidrazin-hidroklorid és 100 ml dimetilformamid elegyét kb. 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sötétvörös oldatot bepároljuk, a maradékot nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolban feloldjuk, etanolos sósavval megsavanyítjuk és a terméket éter hozzáadásával kicsapjuk. A terméket szűrjük, éterrel és petroléterrel mossuk. A higroszkópos sót foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A kapott 1-nitro- 9-akridinon-metil-(2-tiazolíl)-hidrazon-hidroklorid 185 °C-on olvad (bomlás). 4. példa 5,0 g (19,3 millimól) 9-klór-l-nítro-akridin, 3,83 g (19,3 millimól) 2-hidrazino-2-tiazolin-hidrobromid és 3,17 g (38,6 millimól) vízmentes nátriumacetát 250 ml vízmentes metanollal képezett elegyét 1 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. A kapott l-nitro-9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazon 152 "C-on kezdődő bomlást mutat. 5. példa 3,12 g 9-akridinon-tioszemikarbazon, 2,33 g 1-bróni-szekunder butilamin-hidrobromid és 100 ml etanol elegyél 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A még forró oldatot 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 4
