191491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális hatású oxolin- és nalidix-savmaradékok előállítására
1 191 491 2 sékleten 5 ml klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk be. Negyedórán át keverjük, ezután 8,3 ml n-oktilamint adagolunk be. - 10 °C-on negyedórán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. 50 ml kloroformot adunk hozzá és 0 °C-on választótölcsérben 1 n sósavval és sok vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk és a keletkezett olaj vagy szilárd anyag tisztaságát vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük (futtatószer: kloroform-metanol 9:1, előhívás: klór-tolidin). A védőcsoport eltávolítását ismert módszerrel végezzük, benziloxikarbonil-csoport esetében katalitikus hidrogénezéssel, BOC-csoportnál etilacetátos sósavval. A keletkezett aminosavoktilamid, illetve annak sója olaj, kocsonyás szilárd anyag, ezért olvadásponttal nem jellemezhető. Kivételt képez a glicin- és a fenilalanin- oktilamid származéka. Tisztaságukat vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük (futtatószer: etilacetát-piridin-jégecét-víz 60 : 20 : 6 : 11, előhívás: klór-tolidin). A termelés 60-80% között változik. 2. példa Diciklohexilkarbodiimides módszer 0,01 mól aminocsoportján előnyösen benziloxikarbonil vagy BOC-csoporttal védett aminosavat és 1,66 ml oktilamint 50 ml etilacetátban oldunk és 0 °C-ra hűtjük. 2,2 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá, majd egy órán keresztül 0 °C-on, ezt követően éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reagálatlan diciklohexilkarbodiimid elbontására 3 ml ecetsavval 5 percig keverjük. Ezután a kivált diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet rázótölcsérben 1 n sósavval mossuk (BOC-csoport esetén 0 °C-on dolgozunk). Vizes mosás után vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, a keletkezett olaj vagy szilárd anyag tisztaságát vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük. A védőcsoportot a megfelelő módszerrel eltávolítjuk. 3. példa Aktív észteres módszer 0,02 mól előnyösen benziloxikarbonil vagy BOC-csoporttal védett aminosavpentaklórfenilésztert vagy szukcinimidésztert 100 ml kloroformban oldunk és 4 ml oktilamint adunk hozzá. Egy napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oktilamin feleslegét híg sósavas kirázással távolítjuk el. A szerves fázist megszárítjuk, az oldószert lepároljuk, a visszamaradt olajat éterrel eldörzsöljük. A védőcsoportot a megfelelő módszerrel eltávolítjuk. A kristályos, védett aminosav-oktilamidok jellemző olvadáspont adatai: benziloxikarbonil-L-leucin-oktilamid 86-87 °C benziloxikarbonil-L-valin-oktilamid 118-120 °C BOC-L-alanin-oktilamid 46-48 °C BOC-L-izoleucin-oktilamid 70-72 °C BOC-L-fenilalanin-oktilamid 90-91 °C benziloxikarbonil-DL-fenilglicin-oktilamid 45-50 °C benziloxikarbonil-L-szerin-oktilamid 97-98 °C A kristályos aminosav-oktilamidok jellemző olvadáspont adatai: Glicin-oktilamid HC1 52 °C L-fenilalanin-oktilamid HC1 [ 128-130 °C Az olajszerű aminosav-cetilamidok, - dietilamino-etilamidok, illetve - dimetilamino-etilamidok a fentiek analógiájára készültek. 4. példa Heterociklusos aktív észterek előállítása 13 g oxolinsavat, 14,5 g pentaklórfenolt, 100 ml absz. benzolt és 25 ml tionilkloridot 12 órán át forrásponton melegítünk. Szobahőmérsékletre hűtve szűrjük és a visszamaradt szilárd anyagot absz. benzollal mossuk. A nyersterméket 150 ml forró ctanolból kristályosítjuk. 18,5 g oxolinsavpentaklórfenilésztert kapunk, op: 260-261 °C. Analízis a C20H12NO4Cl5 összegképlet alapján: Számított : C 44,69%, H 2,17%, N 2,74%, Cl 34,72%; Talált: C 44,57%, H 2,15%, N 2,38%, Cl 34,19%. 5. példa 23,2 g nalidixsavat és 26,6 g pentaklórfenolt jól elporítva egynyakú lombikba teszünk és 16,6 ml foszforoxi-kloridot adunk hozzá. 80 °C-os olajfürdőbe téve 5-10 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, amint a reakcióelegy erősen bámulni kezd kloroformot öntünk rá. összesen 1 liter kloroformban oldjuk, kirázzuk híg nátrium-hidroxiddal, vízzel, sósavval, majd vízmentes nátrium-szulfáton történt szárítás után bepároljuk. A nyersterméket kloroform-metanol-petroléter elegyből kristályosítjuk át. 54,1 %-os termeléssel kapjuk a kristályos nalidixsav-pentaklórfenilésztert, olvadáspont : 242,4 °C. Elemanalízis a C,8Hn03Cl5 összegképlet alapján: Számított : C 44,95%, H 2,33%, N 5,82%, Cl 36,88%; Talált: C 44,75%, H 2,00%, N 5,62%, Cl 36,88%. 6-26. példa (1. táblázat) Általános eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m értéke egy 0,012 mól aminosav-amid-hidrokloridot és 0,01 mól oxolinsav-pentaklórfenilésztert vagy nalidixsav-pentaklórfenilésztert 100 ml kloroformban oldunk és 1,7 ml trietilamint adunk hozzá. Egy napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd rázótölcsérben 1 n sósavval és vízzel kirázzuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot éter-petroléter eleggyel alaposan eldörzsöljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
