191491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális hatású oxolin- és nalidix-savmaradékok előállítására
1 191 491 2 elegyből, erre a célra szerves savat, előnyösen citromsavat, vagy ásványi savat, előnyösen híg sósavoldatot használunk. Amennyiben szükséges, a védőcsoportokat önmagukban ismert alkalmas módszerekkel távolitjuk el. A (III) általános képletű - ahol A és Y jelentése a fent megadott és m értéke 1, - megfelelően helyettesített és adott esetben védett új aminosavszármazékokat vegyes anhidrides módszerrel állíthatjuk elő. Ennek során aprotikus szerves oldószerben, hűtés közben, bázis jelenlétében klórhangyasavetilészterrel reagáltatjuk a megfelelő aminosavat, majd hűtés közben beadagoljuk a kívánt amint. Oldószerként előnyösen kloroformot használunk. A reakció - 25° és + 40 °C között valósitható meg, előnyösen — 15° és +30 °C közötti hőmérsékleten. Bázisként elsősorban szerves bázisokat alkalmazhatunk, előnyösen trialkilaminokat, például trietilamint. Az amin feleslegét a fent ismertetett módon, savas kirázással távolíthatjuk el. A védőcsoportokat önmagukban ismert, a 2. példában részletezett módon hasíthatjuk le. A (III) általános képletű új vegyületeket vízelvonószerek jelenlétében, előnyösen diciklohexilkarbodiimiddel is előállíthatjuk. Aprotikus közegben, előnyösen etilacetátban végezzük a reakciót, amely — 10° és +50 °C között valósítható meg, előnyösen 0° és +25 °C között. Az amin feleslegét a fent ismertetett savas kezeléssel, a védőcsoportokat önmagukban ismert módon távolitjuk el. A (III) általános képletű új vegyületek egy másik előállítási módja az aminosavból képzett aktív észter (előnyösen pentaklórfenilészter vagy szukcinimid-észter) reakciója szerves oldószerben a megfelelő aminnal, A reakciót aprotikus oldószerben, előnyösen kloroformban végezzük. A hőmérsékletet 0° és 100 °C között tartjuk, előnyösen 10° és 50 °C között. Az amin feleslegét a fent ismertetett savas kezeléssel, a védőcsoportokat ismert módon távolíthatjuk el. A (II) általános képletű vegyületeket az (IV) általános képletű vegyületekből úgy állítjuk elő, hogy az utóbbiakat valamely szervetlen savhalogeniddel és a megfelelően szubsztituált (V) általános képletű vegyülettel oldószer jelenlétében vagy anélkül melegítjük. A reakció előnyös foganatosítási módja szerint szervetlen savhalogénidként a kénsav vagy a foszforsav halogenidjeit használjuk, előnyösen tionil- vagy foszforil-tri-halogenidet, például tionilkloridot vagy foszforil-trikloridot. Oldószerként vagy magukat a halogenideket, vagy szerves oldószert alkalmazunk, például benzolt, toluolt, xilolt. Az (V) általános képletű vegyületek alatt elsősorban halogén- és nitro-fenolokat értünk, mint például p-nitro-fenol vagy pentahalogén-fenol, előnyösen pentaklórfenol. A reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre. Az előállított (I) általános képletű aminosavésztereket kívánt esetben hidrolízissel a megfelelő (I) általános képletű - ahol Y jelentése hidroxilcsoport - aminosavakká alakíthatjuk. A hidrolízist savas vagy lúgos közegben, az utóbbi esetben előnyösen fémsók, például alkáli-alkáliföld fémhidroxidok (előnyösen nátrium- vagy káliumhidroxid) vagy ammóniumhidroxid jelenlétében végezhetjük el. A reakciót vizes vagy vizes-alkoholos közegben hajtjuk végre, és előnyösen melegítés közben dolgozhatunk. A kiindulási (IV) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert módon állítjuk elő (Journal of Medicinal Chemistry 1968 11 160, 3 287 458 és 3 149 104 számú amerikai egyesült államokbeli, valamint 153 292, 158 068, 158 069 és 158 071 számú magyar szabadalmi leírás. A találmányban ismertetett módon előállitott (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben a megfelelő sókká alakíthatók, illetve sóikból felszabadíthatok. A savaddíciós sók előnyösen ásványi savakkal, például sósavval, kénsavval, foszforsavval állíthatók elő. Az (I) általános képletű - ahol Y jelentése hidroxil-csoport - aminosavak bázikus anyagokkal sót képeznek. Az (I) általános képletű új vegyületeket és azok savaddíciós sóit önmagukban vagy adott esetben más gyógyhatású anyagokkal együtt ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket az (I) általános képletű hatóanyag mellett szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. A hatóanyagokat orálisan adagolható készítmények, így szilárd dózisegységek (például kapszulák, tabletták és porkészítmények), vagy folyékony kompozíciók (például elixírek, szirupok és szuszpenziók), valamint parenterálisan adagolható készítmények (steril folyadékok) formájában hozhatjuk forgalomba. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik - mint már közöltük - értékes antibakteriális hatással rendelkeznek. A polirezisztens törzseken mért minimális gátló koncentráció (MGK) értékek meghatározása az ismert sorozathígításos módszerrel történt. Táblázat: Teszt mikroorganizmus: Pseudomonas aeruginosa CCM I960 Vegyület Minimális gátló koncentráció pg/ml Oxolinsav 150 Oxolinil-L-fenil-alanin-oktilamid 10 Oxolinil-L-leucin-oktilamid 25 Oxolinil-L-glitin-oktilamid 10 Oxolinil-L-izoleucin-oktilamid 25 Oxolinil-L-valin-oktilamid 25 Az eljárás további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. Példák A III általános képletű aminosav-amidok előállítása 1. példa Vegyes anhidrides módszer 0,05 mól benziloxikarbonil- vagy terc-butiloxikarbonil (BOC)-csoporttal védett aminosavat 50 ml kloroformban oldunk és 7 ml trietilamint adunk hozzá. - 15 °C-ra hűtjük és ezen a hőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
