191491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális hatású oxolin- és nalidix-savmaradékok előállítására
191491 2 A találmány új, antibakteriális hatású kinolin- és naftiridin-3-karbonsavamid származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A kinolin- és naftiridin-3-karbonsavak értékes kemoterápiás hatással rendelkező vegyületek. Kiemelkedő képviselőik közé tartozik a húgyúti fertőzések gyógyszereként már forgalomban levő 1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-7~metil-1,8-naftiridin-3-karbonsav (Nalidixsav) (3 149 104 számú amerikai egyesült államokbeli, valamint 153 292 számú magyar szabadalmi leírás) és az l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsav (Oxolinsav) Journal of Medicinal Chemistry 11, 160 (1968), valamint 3 287 458 számú amerikai egyesült államokbeli és 158 068, 158 069, 158 071 számú magyar szabadalmi leírás. Ezen kitűnő antibakteriális szerek azonban főként gram-negatív baktériumok ellen hatékonyak, a gram-pozitív patogének okozta fertőzések leküzdésére kevéssé alkalmasak. Káros mellékhatásaik és a velük szemben aránylag gyorsan kialakuló rezisztencia gátat szab felhasználhatóságuknak és újabb vegyületek terápiás alkalmazását teszi szükségessé. Széles körű kutatómunka folyik világszerte ezen nehézségek kiküszöbölésére, olyan új származékok előállítására, amelyek szélesebb spektrumú, csökkent mellékhatású antibakteriális anyagok. Az erőfeszítések egy része savamidok képzésére irányul, szabadalmi leírások sora védi a különböző amidszármazékokat. Ezek részben vegyes anhidrides módszerrel készülnek a megfelelő kinolin- ill. naftiridin-3-karbonsavakból, ilyenek például az aminopenicillánsavakkal (75 23 036 és 75 23 037 számú japán közzétételi irat, 2 191 556 számú francia szabadalmi leírás, 2 363 279, 2 416 449 és 2 504 609 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat), és cefalosporinokkal (8 168 683 számú japán, 2 243 940 számú francia nyilvánosságra hozatali és 2 539 664 számú NSZK-beli közzétételi irat) képzett savamid származékok. Másrészről vízelvonó, úgynevezett kondenzálószerekkel is képezhetők savamidok : N,N-karbonildiimidazollal (2 407 744 számú NSZK-beli közzétételi irat), vagy diciklohexilkarbodiimiddel (2 377 400 számú francia szabadalmi leírás). Kinolin-3-karbonsawal reagáltatható a megfelelően aktivizált aminszármazék is, amennyiben az utóbbit foszfortrikloriddal kezelve foszforsavamidot képeznek belőle (Boll. Chim. Farm. (1969) 108, 252 és 69 12 143 számú japán közzétételi irat). Használható módszer savamidok előállítására a heterociklusos karbonsavból képzett savklorid reakciója aromás ill. heteroaromás aminokkal (3 524 858 számú amerikai egyesült államokbeli, 1 220 623 számú nagy-bi itanniai szabadalmi leírás, valamint 2 324 304 számú francia, 2 415 767 számú NSZK-beli és 70 30 337 számú japán közzétételi irat). További lehetőség a savamid kötés kialakítására a peptidkémiából ismert aktív észteres módszer, amire példa az 1,5-naftiridinkarbonsavból készített szukcinimidészter, amelyet benzilpenicillinnel amidálnak (2 461 526 számú NSZK-beli közzétételi irat). Kinolin-3-karbonsav aktív észterének előállítására klórmetil-trimetilacetát reakciója ismeretes 6,7-metiIén-dioxi-l-(2,2,2-trifluoretil)-4(lH)-kino!in-3-karbonsawal (4 086 236 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új kinolin- és naftiridin-származékok antibakteriális hatással rendelkeznek, különösen figyelemreméltó a Pseudomonas aeruginosa elleni aktivitásuk. Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletü új kinolin- és naftiridin-3-karbonsav származékok és savaddíciós sóik előállítására - ahol X jelentése nitrogénatom és metilidin-csoport, R, jelentése 7 helyzetű metil-csoport - ha X jelentése nitrogénatom - vagy 6,7 helyzetű metiléndioxi-csoport - ha X jelentése metilidin-csoport, A jelentése - ha X jelentése metilidin-csoport - L-alanil-, D-alanil-, glicil-, L-izoleucil-, L-leucil-, L-valil-, D-fenilglicil-, L-glutami!-, D-glutamil-, L-lizil-, L-metionil-, L-szeril-, L-fenilalanil-, D-fenilalaníl-, vagy DL-p-hidroxi-feniiglicil-csoport, vagy - ha X jelentése nitrogénatom - glicil-, L-alanil-, D-alanil-, L-valil-, L-leucil-, L-izoleucil-csoport, amelyek adott esetben benziloxikarbonil-, vagy terc-butiloxikarbonil-védő-csoportot tartalmazhatnak, m jelentése 0 vagy 1, Y jelentése —OR2 vagy —NHR3-csoport, - azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Y jelentése—OR2-csoport, m jelentése 1 - ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; R3 jelentése 6-20 szénatomszámú alkilcsoport, vagy - ha X jelentése metilidin-csoport - 1-4 szénatomszámú egyenes láncú alkilcsoport is lehet, amely egy vágy két 1-4 szénatomszámú alkiicsoporttal helyettesített amino-csoportot tartalmaz végcsoportként, -oly módon, hogy valamely (IV) általános képletü heterociklusos karbonsavat - ahol R, és X jelentése a fent megadott - valamely (V) általános képletü vegyülettel - ahol Z jelentése 1-5 halogénatommal vagy 1-2 nitrocsoporttal szubsztituált fenil-csoport- savhalogenid jelenlétében reagáltatjuk és a kapott (II) általános képletü vegyületet - ahol R, és X és Z jelentése a fent megadott - egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk - ahol A, m és Y jelentése a fent megadott - és a kapott (I) általános képletü vegyületet - melyben R,, X, A, m, Y, R2 és R3 jelentése a fent megadott - savaddíciós sójává alakítjuk vagy valamely (I) általános képletü vegyületet - ahol R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, R3, R,, X, A, m és Y jelentése a fenti- önmagában ismert módon hidrolízissel olyan (I) általános képletü vegyületté alakítjuk, ahol R2 jelentése hidrogénatom. Az amidálási reakciót szerves oldószeres közegben végezzük, előnyösen aprotikus oldószert használunk, például kloroformot. A reakció 0° és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10° és 50 °C között valósítható meg. A feleslegben jelenlévő amint savas kirázással távolíthatjuk el a reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
