191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására

- 17 „

18

kezelhetők és olcsók. Ez az előállítási módszer tehát az ipari megvalósítás szempontjából a (XXVI) képiétű anyagok készítésének céljára igen előnyös.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. Nyilvánvaló, hogy a példák a találmány megvilágítására szolgálnak, de azt semmiképpen sem korlátozzák.

A példákban leírt eljárások végrehajtása során az oszlopkromatográfiában az eluálást vékonyrétegkromatográfiás (a következőkben: VRK) ellenőrzés mellett hajtottuk végre. VRK céljára Merck-féle 60F254 lemezeket, a foltok kimutatására (detektálására) pedig UV lámpát használtunk.

Szilikagélen végzett kromatográfia céljára a német szövetségi köztársaságbeli E. Merck cég állal gyártott „oszlopkromatográfiás szilikagél 60” töltetet használtuk. Az „Amberlite XAD-2” a Rohm és Haas Co. (USA) cég gyártmánya. A megadott hőmérsékletek nem korrigáltak, a „szobahőmérséklet” megjelölés 20 — 25 °C hőmérsékletet jelent. A százalékos értékek súlyszázalékot jelentenek, kivéve az oldószerekre megadott értékeket. Ez utóbbi esetekben a százalékos értékek tcrfogatszázalékot jelentenek. Az NMR színképeket Varian Model Em 390 (90 MHz) vagy Hitachi Perkin-Elmer R-20/60 MHz berendezéssel vettük föl, tetrametil-szilán vagy nátrium - 2,2 - dimetil - 2 - szilapentán - 5 - szulfonát, mint belső vagy külső standard alkalmazásával. Az összes 8 értékeket ppmben adtuk meg. A spektrumokban használt jelölések a következők: s = szingulett; d = duplett, q = kvadruplett; ABq = AB típusú kvadruplett; t = triplet! ; dd = kettős dublett; m = multipiett; J = kapcso!ási állandó. Az IR spektrumokat Hitachi EP1-S2 spektrométerrel vettük fel. A példákban a következő további rövidítések szerepelnek: mmól —millimól; Hz=Herz; DMSO = dimelil-szulfoxid; D20 = nehézvíz;

TH F = tét rahídrofu rán ; VRK = vékony réteg-kromatográfia (kromatogram).

/. példa

1,691 g (15,36 mmól) pirokatechin és 60 ml éter elegyéhez 3,109 g (30,72 mmól) trietil-amint csepegtetünk. A csepegtető tölcsért 10 ml éterrel bemossuk. Az elegyhez - a mosófolyadékkal együtt - keverés közben 2,287 g (15,36 mmól) metil - diklór - foszfátot csepegtetünk — 40 °C és — 35 °C közötti hőmérsékleten. A csepegtető tölcsért 10 ml éterrel bemossuk, és az elegyet a mosófolyadékkal együtt ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük. Ekkor a hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre (20-25 °C) melegedni hagyjuk, majd a keveréket üvegszürőre öntjük és nitrogéngáz alatt, nyomással szűrjük. A kiszűrt anyagot kétszer mossuk, egyenként 15 ml éterrel. A szürletet a mosófolyadékkal együtt vákuumban, 20 °C-on tartott vízfürdőn bepároljuk, így színtelen, viszkózus olaj formájában 1,847 g (96 %) hozammal kapunk metil - (o - fcnilén) - foszfátot, mely hűtőszekrényben tartva kristályosodik.

NMR-speklrum (CDCI3)8: 3,82 és 4,03 (311, mindegyik s, P-OCHj), 7,09 [4H, s, (18) képletű szerkezeti egység]. A színképben nyomnyi mennyiségű éterre és trietil-aminra utaló jelek is megfigyelhetők.

Vékonyrétcg-kromatogram (a továbbiakban VRK) (Kicsclgel 60F-254, kifejlesztés acelonitril, víz és 99 %-os hangyasav 220 : 20 : 1 arányú elegyével): Rf = 0,31.

2. példa

1,249 g (11,35 mmól) pirokatechin és 42 ml éter, továbbá 2,297 g (22,70 mmól) trietil-amin és 1,849 g (11,35 mmól) etil - diklór - foszfát felhasználásával, a reakciót -40°C és -35°C közötti hőmérsékleten végezve, és utána a reakcióelegyet az 1. példa szerint kezelve színtelen, viszkózus olaj formájában 2,159 g (95 %) etil(o - fcnilén) - foszfátot kapunk. NMR-spektrum (CDCI3) 5: 1,42 (3H, 6, J = 7 Hz, C-CH3), 4,23 és 4,40 (2H, mindegyik q, J = 7 Hz, P - O - CH2), 7,07 [4H, s, (18) képletű szerkezeti egység]. A spektrumban nyomnyi mennyiségű éterre és trietil-aminra utaló jelek is megfigyelhetők.

VRK (az 1. példában megadott körülmények között): Rr=0,36.

3. példa

0,993 g (9,02 mmól) pirokatechin és 50 ml éter, továbbá 1,825 g (18,04 mmól) trietil-amin és 1,723 g (9,02 mmól) n - butil - diklór - foszfát felhasználásával, a reakciót - 5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végezve, s utána a reakcióelegyet az 1. példa szerint kezelve színtelen, viszkózus olaj formájában 1,914 g (93 %) n - butil - (o - fenilén) - foszfátot kapunk. NMR-spektrum (CDCI3) 8: 0,7~2,0 (7H, m, C-CH2CH2CH3), 4,13 és 4,28 (2H, mindegyik t, J = 6,5 Hz, P-Ö-CH2), 7,10 [4H, s, (18) képletű szerkezeti egység], A spektrumban nyomnyi mennyiségű éterre és trietil-aminra utaló jelek is megfigyelhetők.

VRK (az 1. példában megadott körülmények között): Rr = 0,45.

4. példa

0,856 g (7,77 mmól) pirokatechin és 32 ml éter, továbbá 1,573 g (15,50 mmól) trietil-amin és 1,484 g (7,77 mmól) n - propil - diklór - foszfát felhasználásával, a reakciót - 30 °C és - 25 °C között végezve, majd a reakcióelegyet az 1. példa szerint kezelve enyhén zavaros, viszkózus olaj formájában 1,695 g (95 %) n - propil - (o - fenilén) - foszfátot kapunk.NMR- spektrum (CDC13) 8: 0,97 (3H, t, J = 7 Hz, C-CH3),

1,77 (2H, q, J = 7 7,5 Hz, 0-C-CH2). 4,15 és 4,29 (2H, mindegyik q, J = 7,5 Hz, P-0-CH2), 7,08 [4H, s, (18) képletű szerkezeti egység], A spektrumban nyomnyi mennyiségű éterre és trietil-aminra utaló jelek is megfigyelhetők.

VRK (az 1. példában megadott körülmények között): Rr=0,41.

5. példa

1,989 g (10,93 mmól) etil - 3,4 - dihidroxi - benzoát és 30 ml éter elegyéhez 2,211 g (21,86 mmól) trietilamint adunk, majd az elegyet — 30 ”C és — 20 °C

91 478

g

10

15

20

25

30

35

49

45

50

55

60

65

10