191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
A bázis alkalmazható a (XXVII) képletü vegyület fenolos hidroxiljának valamilyen sója formájában, vagy hozzáadható az elegyhez a reakció végrehajtása során, vagy használható a (XXVII) képletü vegyülettcl összekeverve. Előnyösen alkalmazható bázisok a tri(I — 6 szénatomos alkil)-aminok, például a trimelilamin, trietil-amin és tri(n - butil) - amin, továbbá a hattagú gyűrűt tartalmazó aromás aminok, például a piridin és lutidin. Különösen előnyös a tri(n - butil)- amin és piridin alkalmazása. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (XXVII) képletü vegyületet összekeverjük a (XXVIII) képletü vegyülettel, és utána ezt az elegyet 30 °C alatti hőmérsékleten bázissal elegyítjük; vagy a (XXVII) képletü vegyületet keverjük egy bázissal, és az így kapott elegyet keverjük össze a (XXVIII) képletü vegyülettel 30 °C alatti hőmérsékleten ; vagy a (XXVII) képletü vegyület valamilyen sóját és egy fentebb említett bázist összekeverünk a (XXVIH) képletü vegyülettel 30 °C alatti hőmérsékleten. A reakció előnyös hőmérséklete 0 °C, vagy ennél alacsonyabb, még előnyösebben - 5 °C-tól - 40 °C-ig terjed. A reakció úgy hajtható végre még előnyösebben, hogy oldószert alkalmazunk. Oldószerként olyan szerves anyag használható, mely a reakcióval szemben közömbös. Mivel ■ mind a (XXVIII) képletü kiinduló anyag, mind a (XXVI) képletü reakciótermék könnyen hidrolizál viz hatására, gyakorlatilag vízmentes, protonmentes oldószer alkalmazása célszerű. A (XXVIII) képletü vegyülettel nem reagáló oldószerekre példaként felhozhatók a halogénezett szénhidrogének, például diklórmetán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2 - diklór - etán és 1,1,2- triklór - etán ; éterek, például dimetil-éter, metil - etil - éter, dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán ; szerves nitrilek, például acetonitril és propionitril ; nitro-alkánok, például nitro-metán és nitro-etán; észterek, például metil-acetát, etil-acetát és metil-propionát; ketonok, például az aceton és metil - etil - keton; aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol, klór-benzol és bróm-benzol; alifás szénhidrogének, például petroléter, hexán és ciklohexán; szulfonok, például szulfolán; továbbá ezek elegyei. A felhasználható oldószerek közül előnyösek a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán és kloroform; az éterek, például dietil-éter és tetrahidrofurán; továbbá a szerves nitrilek, például az acetnitril és propionitril. Különösen előnyös többek között a dietil-éter, diklórmetán és acetonitril alkalmazása. Ha az előbb említett oldószereket alkalmazzuk, akkor a reakciót általában úgy végezzük, hogy a (XXVII) képletü vegyületet szerves oldószerben keverjük a (XXVIII) képletü vegyülettel, és ezt az elegyet bázissal keverjük 30 °C alatti hőmérsékleten ; vagy a (XXVII) képletü vegyületet bázissal keverjük a szerves oldószerben, és ezt az elegyet összekeverjük a (XXVIII) képletü anyaggal 30 °C alatti hőmérsékleten; vagy a (XXVII) képletü vegyületnek valamely sóját és egy fentebb említett bázist a szerves oldószerben, 30 °C alatti hőmérsékleten elegyítjük. A (XXVIII) képletü vegyületet általában 0,8 - 1,2 mól, előnyösen 0,95- 1,05 mól mennyiségben alkalmazzuk a (XXVII) képletü vegyület 1 móljára számítva. Sztöchiometrikusan 2 mól bázis szükséges a (XVII) képletű vegyület 1 móljára számítva, mivel a (XXVII) képletü vegyület 1 móljának reakciója során 2 mól hidrogén-halogenid szabadul fel, mely a bázissal sót képez. . 15 . 191 A bázist azonban - hacsak ez a rekciót károsan nem érinti - 1,6-2,4 mól, előnyösen 1,8-2,2 mól menynyiségben alkalmazzuk a (XXVII) képletü vegyület 1 móljára vonatkoztatva. Ha szerves oldószert alkalmazunk, akkor ezt a (XXVII) képletü anyag 1 móljára számítva 0,1-20 liter mennyiségben használjuk. Célszerű a reakció hőmérsékletét alacsonyan tartani, általában 30 °C körüli, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, mert magasabb hőmérsékleten könnyen képződhetnek melléktermékek. Figyelembe véve a melléktermékek menynyiségét, és az ipari gyakorlatban megvalósítható hűtés mértékét, e reakciót általában 30 °C-tól - 100 °C- ig terjedő hőmérséklettartományban végezzük. Ha a kívánt termék tisztaságát és hozamát, másrészt a hűtés hatásfokát figyelembe vesszük, akkor ipari szempontból előnyös a reakciót 10 °C és -50 °C, és még előnyösebb — 10 °C és — 30 °C közötti hőmérsékleten végrehajtani. A reakció exoterm és heves abban a fázisában, amikor a (XXVII) képletü vegyületet a (XXVIII) képletü vegyülettel bázis jelenlétében elegyítjük, ezért ezt az elegyítést adagolással, hűtés közben kell végezni. A reakció időtartama néhány perctől több óráig terjed, a hűtés hatékonyságától és egyéb tényezőktől függően. Mivel a (XXVIIl) képletü kiinduló anyag és a (XXVI) képletü termék könnyen bomlik víz hatására, előnyös, ha a kiinduló anyagok és az oldószer legfeljebb minimális mennyiségű vizet tartalmaznak, és a reakciót nedvességtől védve hajtjuk végre. A reakció során kapott (XXVI) képletü anyagot reakcióclcgy formájában használhatjuk. Szükség esetén a (XXVI) képletü anyagot tartalmazó reakcióelegy alacsony hőmérsékleten, azaz 30 °C alatti, előnyösen 10 °C és - 50 °C közötti hőmérsékleten, nedvességtől védve tárolható. A (XXVI) képletü vegyület egy bázis vagy hidrokloridjának jelenlétében magasabb hőmérsékleteken nem stabil, és vízzel is könnyen reagál. Kívánt esetben a (XXVI) képletü anyag a reakcióelegyből elkülöníthető, például úgy, hogy a bázis hidrohalogenidjét, mely csapadék formájában van jelen, kiszűrjük, vagy más módon eltávolítjuk, esetleg úgy, hogy a rekcióelegyhez hidrogén-halogenidet vagy olyan oldószert adunk amelyben a bázisból és hidrogén-halogcnidből álló só oldhatósága csekély, amelyben azonban a (XXVI) képletü vegyület jól oldódik, - ilyen oldószerek például az éter, benzol, diklórmetán, acetonitril-, etil-acetát- és utána a szűrletet betöményítjük, vagy más, hasonló módon járunk el. Az így kapott (XXVI) képletü anyagot a továbbiakban desztiliációval, átkrislályosítással vagy egyéb módon tisztíthatjuk. Az eljárás során alkalmazott (XVIII) képletü kiinduló anyag könnyen előállítható példiául úgy, hogy egy R - H összetételű vegyületet - melyben R jelentése a fentiekben meghatározott - egy foszforil-trihalogeniddel vagy egy difoszforil-tctrahaiogeniddel reagáltatunk [Mizuma és munkatársai: Yakugaku Zasshi, 81, 51 (1961); H. Grunze: Chem. Ber., 92, 850 (1959)], vagy e módszer valamilyen módosított formáját alkalmazzuk. Ennek az előállítási eljárásnak a segítségéve! tehát a kívánt (XXVI) képletü terméket igen tisztán, jó hozammal, egy lépésben, enyhe feltételek mellett, rövid idő alatt előállíthatjuk olyan kiinduló anyagokból, melyek ipari méretű műveletek során is könnyen 16 1 478 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
