191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
5 . 191 478 6 Az R1 helyettesítőre példaként szolgál a formil-, acetil-, hexanoil-, benzoilesöpört; a D-alanil-, benzil- N“ - karbo - benzil - oxi - y - D - glutami! - D - alanil -, D - fenil - glicil - D - alanil -, N - karbo - benzil - oxi - D - alanil -, N - karbo - benzil - oxi - D - fenil- glicil -,D - alanil - D - fenil - glicil -, y - D - glutamil- D - alanilcsoport; N - [2 - (2 - amino - 4 - tiazolil)- acetil] - D - fenil - glicil -, az N - [2 - (2 - amino - 4- tiazolil) - 2 - metoxi - imino - acetil] - d - alanil -, N - [2 - (2 - amino - 4 - tiazolil) - 2 - metoxi - imino - acetil]- D - fenil - glicil -, 2 - (2 - amino - 4 - tiazolil) - 2 - [(2 - amino - 4 - tiazolil) - 2 - metoxi - imino - acetamido] - acetil -, 2 - (2 - amino - 4 - tiazolil) - 2 - metoxi- imino - acetil -, 2 - (2 - amino - 4 - tiazolil) - 2 - cloxi- imino - acetil -, 2 - (2 - amino 4 - tiazolil) - 2 - propoxi- imino - acetil -, 2 - (2 - amino - 4 - tiazolil) - 2 - butoxi- imino - acetil -, 2 - tienil - 2 - metoxi - imino - acetil -, 2 - (1,2,4 - tiazol - 5 - il) - 2 - metoxi - imino - acetil -, 2 - fenil - 2 - metoxi - imino - acetil - csoport; fenil- acetil -, 5 - amino - 5 - karboxi - valeril -, 4 - karboxi - butiril -, tienil - acetil - csoport, R helyettesítőként az 1-4 szénatomos alkilcsoportok például metil-, etil-, n-propil-, izopropi!-, tere - butil - csoport lehelnek. Az (I) általános képletben az R4 csoport egy nukleofil vegyület maradékát jelenti. Ezek a nukleofil vegyületek azoknak a nukleofil anyagoknak változatos csoportját foglalják magukban, amelyeket eddig közöltek a cefalosporinok kémiai irodalmában. E nukleofil vegyüleleket jellemzi például az, hogy nukleofil nitrogén-, szén- vagy kénatomot tartalmaznak. Ilyen nukleofil vegyület például egy kéntartalmú vagy egy nitrogént vagy egy nukleofil szénatomot tartalmazó vegyület. Ilyen neklcofi! kéntartalmú vegyület, amely az R4' —SH képlettel jellemezhető, lehet többek közölt egy (1-4 szénalomos)alkil - liol, fcniltiol vagy lehet egy nitrogént tartalmazó, 5- vagy 6-tagú heterociklusos tiol, amelyek közül az 5-tagú gyűrű tartalmazhat egy oxigén- vagy kén-heteroatomot vagy heteroatomokat. A heterociklusos tiolok gyűrűje helyettesített is lehet. Az ilyen típusú, nitrogént tartalmazó heterociklusos csoportokra példaként említjük a iiattagú, nitrogént tartalmazó heterociklusos csoportokat, amilyen például a piridil, I - oxido - piridil -, pirimidinii-, piridazinil-, N - oxido - piridazinil - és triazinilcsoport; az öttagú, nitrogént tartalmazó heterociklusos csoportra példa az imidazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, oxadiazolil-, triazolil- és tetrazolilcsoporl, továbbá az 5-lagú gyűrűknek megfelelő benzollal kondenzált gyűrürendszerek. E nitrogént tartalmazó heterociklusos csoportoknak lehetnek például a következő típusú helyettesítőik : hidroxil-, 1 - 3 szénatomos alkilcsoport (metil-, etil-, propil-, izopropi lesöpört), mono- vagy di-(l -3 szénatomos) - alkil - amino - csoport. R4“ egyik tipikus jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben karboxilcsoporttal helyettesi tett fenilcsoport, továbbá helyettesített vagy helyettesítetlen öt- vagy hattagú, nitrogént tartalmazó heterociklusos csoport vagy az 5-tagú gyűrűnek benzollal kondenzált gyűrűrendszere. Ez esetben tehát a nukleofil helyettesítő I —4 szcnnlomos alkil-, mono- vagy di - (I — 3 szénatomos) - alkil - amino - (1 -4 szénatomos alkil)-, karboxi - (1 -4 szénatomos alkil)-, oxo- vagy hidroxilcsoport. A heterociklusos tiolok jellegzetes példái a piridintiol, pirimidintiol, mclil-piridazintiol, 4,5 - dihidro - 6 - hidroxi - 4 - metil - 1,2,4 - triazin - 3 - tiol, 2 - metil- 5,6 - dioxo - 1,2,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3- tiol, 2,5 - dihidro - 2 - metil - 5 - oxo - 1,2,4 - triazin- 3 - tiol, imidazoltiol, 1,3,4 - tiadiazoltiol, 1,2,3 - tiadiazol - 5 - tiol, 2 - metil - 1,3,4 - tiadiazoltiol, tiazoltiol, 5 - metil - 1,3,4 - oxadiazoltioi, 1,2,3 - triazol - 5 - tiol, I - metil - telrazoltiol, l - (2 - dimetil - amino - etil) - telrazoltiol és az I - karboxi - metil- telrazoltiol. Alkalmazhatók alifás vagy aromás tiolok is, így például metántiol, etántiol és tiofenol. Ezeket a kéntartalmú, nukleofil vegyületeket reakcióba vihetjük szabad formájukban vagy sav jellegű csoportjuknak egy bázissal, illetve bázisos csoportjuknak valamilyen savval alkotott sója formájában. A nitrogént tartalmazó, nukleofil vegyületek közé tartoznak többek között szekunder vagy tercier alifás, aromás, aril-alifás és ciklusos aminok, így például dialkil-aminok (amilyen a dimetil-amin, dietil-amin); trialkil-aminok (például trietil-amin); piridinbázisok (például piridin, alkil-piridinck). A nitrogént tartalmazó, nukleofil anyagok közül előnyösek a (XI) általános képletü vegyületek - a képletben n3 értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5; és R23 jelentése azon esetben, ha n3 értéke 2, 3, 4 vagy 5 - azonos vagy különböző csoport lehet, és jelentése például 1—4 szénatomos alkilcsoport(például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport), karbamoil- vagy cianocsoport. A gyakran alkalmazott, nitrogént tartalmazó, nukleofil anyagoknak egyik típusát ábrázolja a (6) képlet- ahol R23", R23b és R23c azonos vagy különböző, és jelentésük adott esetben cianocsoporllal vagy telrazolilcsoportlal helyettesített alkilcsoport; vagy R23“, R23b és R23c a szomszédos nitrogénatommal együttesen helyettesítetlen vagy helyettesített, ötvagy hattagú, nitrogént tartalmazó heterociklusos csoportot jelentenek, melynek helyettesítője karbamoil-, cián-, 1 - 3 szénatomos alkoxikarbonil- vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport. Az ilyen, nitrogént tartalmazó heterociklusos vegyületek jellemző példái a piridin, pikolin, pirazin, 2 - karbamoil - pirazin, piridazin, pirimidin, imidazol és 1 - metil - imidazol. A nukleofil szénatomot tartalmazó vegyületekre példaként szolgálnak a szervetlen cianidok, a pírról és a helyettesített, pirrolok, például az indolszármazékok. Előnyös a (7) képletű nukleofil vegyületek csoportja-e képletben R4b jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy helyettesítetlen vagy helyettesített tetrazolil-, tiadiazolil-, benztiazolil-, benzoxazolil-, benzimidazolil-, pirimidinii-, I - oxido - piridilvagy triazinilcsoport, melynek helyettesítője lehet egy I - 3 szénatomos alkil-, di( I - 3 szénatomos) - alkil - amino - (I —4 szénatomosjalkil - csoport, karboxi(l—4 szcnatotnos)alkil-, oxovagy hidroxilcsoport. Előnyös továbbá a (8) képletű nukleofil vegyületek csoportja — e képletben 5 10 15 2C 25 30 33 40 45 50 55 60 65 4
