191452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-azido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
3 191 462 4 illetve a Pseudomonas aeruginosa és Serratia marcescens baktériumokkal szemben. A szabványos agar-hígításos vizsgálatokban ugyanez a vegyidet szintűn gátolta számos kórokozó baktérium növekedését, amint azt a 11. táblázat mutatja. II. táblázat 7(3-(2-tienil-acetamido)-3-azido-3-ceFem-4- katbonsav in vitro antibakteriális íratása (ngar-liigításos módszer)--------------------——-Vizsgálati mikroorganizmus MIC (mg/ml) Staphylococcus aureus XI.1 8 Staphylococcus aurctr V41 64 Stapliylococcus aurcu X400 128 Staphylococcus aureus S13E 64 Streptococus epidermidis EP11 16 Streptococus epidermidis 222 4 Streptococus pyogenes C203 0,5 Streptococus pneumoniae Park 0,25 Streptococus sp. D X66 128 Streptococus sp. D 2041 128 Haemophilus influenzae C.L. 16 Haemophilus influenzae 76 4 Escherichia coli N10 64 Escherichia coli EC14 16 Escherichia coll TEM 128 Klebsiella pneumoniae X26 4 Klebsiella pneumoniae KAE 128 Klebsiella pneumoniae X68 16 Enterobacter aerogenes C32 128 Enterobacter aerogenes EB17 128 Enterobacter cloacae RB5 128 Enterobacter cloacae 265A 128 Salmonella typhi X514 16 Salmonella typlii 1335 16 A fenti vizsgálatokban a vizsgált vegyidet MIC értéke Pseudomonas, Serratia és Proteus mikroorganizmusokkal szemben: 128 vagy ennél nagyobb. Az (1) általános képle tű vegyülő teket, ahol R’ jelentése karboxilcsoportot védő csoport, az ismert eljárások szerint alakíthatjuk szabad savakká (R* jelentése hidrogénatom). A 3-azldo cefalosporinok előállításában a karboxilcsoport előnyös védőcsoportja a p-nitro-benzil észtercsoport. A p-nitro-bcnzilcsoporttal észterczctt 3-azido cefalosporinok könnyen alakíthatók szabad savvá cinkkel és sósavval 5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten. Az (1) általános képletö 3-azido cefalosporin észterek alkalmas köztitermékek az (5) általános képletű 2-cs helyzetben sznbsztituált 3-nmino-ccfalosporinok és a (6) általános képlctfl 4 :7 helyen egybekapcsolt /Maktám vegyülotek előállítására is. Az alábbi példák szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A példákban megadott olvadáspontok nem korrigáltak. Az alábbi rövidítéseket használjuk: IR = infravörös-spektrum; UV = ultraibolya-spektrum; NMR = mágneses magrezonancia-spektrum; s — szhiglctt; ni — multiplett; d = düblet-: br = széles; J = csatolási állandó; Hz — = hertz; pb'B — p-nitro-benzil; FDMS = „field desorption” tömeg.pektrum. 1. példa Az allil-70-(2-tienil-acctanudo)-3-azido-3-cefem-4- karboxilát előállításához 0,409 g allil-70-(2-tienil-acetamido)-3-klór-3-cefein-4-karboxilátot oldunk 20 ml dimetil-formamidban, jégfürdőben 5 °C hőmérsékletűre liütjük és 0,073 g (1.1 ekvivalens) nátriuinnzldot adunk hozzá. A renkcldkcvcrékot hidegen kevertetjük másfél órán át, majd hideg etil-acetáttal egy választótölcsérbe visszük, ahol ötször vízzel, majd sóoldatta! mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk 30 °C hőmérsékleten, 0,389 g (94%) 3-;i7.ldo-vegyidclcl kapunk. IR (kloroform): 2100 és 1780 cin“1. NMR (60 MHz, CDC13); 3,58 (s, 2H, C2-H), 3,83 (s, 2H, oldallánc CH2), 4,72 (m, 2H, allil CH2), 4.93 (d, J = 4Hz, 1H, C6-H). 5,2-5,6 (ni, 3H, allil),*6,75 (d, d, J=4; 8 Hz, 1H. C7-H) és 7,50 (d, 111, NH) 5. 2. példa A p-nitro-benzil-7ß-(2-tienil-acetamido)-3-azido-3- cefem-4-karboxilát előállításakor 0,554 g p-nitrobcnzil-7ő-(2-ticiill-acct:miido)-3-inclll-szulfoni)-oxi-3- cefcm-4-karboxilát J0 ml dimetil-formamidban készült oldatához egy mölckvivalens (0,065 g) nátriumazidot adunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 30 percen keresztül kevertetjük, majd etil-acetáttal egy válasz tó tölcsérbe visszük, és az oldatot háromszor vízzel, egyszer sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szárazta pároljuk. 0,523 g terméket kapunk sárga hab formájában. À iciikciótcrmékszllikagél vékonyrétcg-kromatográfiával etil-acetát/toluöl 1:1 rendszerben kifejlesztve és jóddal előhívva, egy foltot ad a kromatogramon. 3. példa A metil-70-(2-tie»i!-acetamido)-3-azido-3-cefem-4- karboxilát előállításához, a 7/3-(2-tienil-acetamido)-3- klór-3-cefem-4-karboxi)át és az ennek megfelelő 2- cefem-izomer keverékének 20,0 g-ját 100 ml dimetilformamidban oldjuk, az oldatot jeges fürdőben 5 °C hőmérsékletűre hűljük, és 1,1 ekvivalens (3,84 g) nátrium-azidot adunk hozzá. A reakciókeveréket 5 ®C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, és egy órán át hűtés nélkül. A reakciókeveréket etilacetáttal egy választótölcsérbe visszük át, ötször vízzel, egyszer sóoldnüal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, 19,5 g nyersterméket nyerve barna szilárd anyag formájában. ÍR (CHC13): 2100 (azid), 1770 (/Maktám-karbonil) cin-1. UV:Xmnx 296 nni, e= 8,000 (ctanol). NMR (60 MHz. CDCI3): 3,57 (br. s, 2H, C2-H); 3,87 (s, 211, oldalláuc mctllén); 4.97 (d, J = 4Hz, 1H, C«-H);5,70(d, d = 4;8 liz, 1H,C7-H) 6-5 IC 15 2C 2£. 30 35 40 4 5 53 55 60 65 3
