191452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-azido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
5 1 H '152 6 4. példa A difciiil-inetil-70-fcnoxi-acctnmido-3-azido-3-ccfcm-4-knrboxilát előállításakor 1,728 g dilcnll-mclil-70-fcnoxi-acctamido-3-klór-3-celcni-4-karboxihit 25 nil dimetil-formamidban készült oldatáltoz 1,05 ekvivalens (0,220 g) nátrium-azidot adunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. A re akcióke verőket etil-acetáttal egy választótölcsérbe visszük, háromszor vízzel, egyszer sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, A nyers terméket 15 g szilikagélcn kromatogrnfáljuk 500 ml toluollal és 500 ml etil-acetát/toluol clcggyel eluálva. A 24-31 frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, 0,795 g terméket nyerve, sárga hab formájában. IR (ClICIt): 2105, 1785 cm"1. NMR (CDCInj: 2,80; 3,27 (ABq, .1= 1611z, 211, Cj—H); 4,57 (s, 211, oldallánc CII2); 4,92 (d, J = 4Hz, 1H, C6-H); 5,60 (dd, J = 411, 8Ilz, III, C7-H) 5. 5. példa A 2,2,2-triklór-ctil-70-(2-ticnil-acclamido)-3-azido-3-ccfem-4-karboxilát előállításához 2,926 g 2,2,2- triklór-etiI-70-(2-tieni]-acetamido)-3-klór-3-cefem-4- karboxilátot 17 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldatot jeges fürdőben 5 °C hőmérsékletibe hűljük, és 0,427 g nátrium-azidot adunk hozzá. A reakciókeveréket a jeges fürdőben 2 órán keresztül kevertetjük, majd etil-acetáttal egy választótölcsérbe visszük. A keveréket vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk. 2,54 g nyers azido terméket kapunk. IR (CIICI3): 2110, 1788 cm-1. UV: X,nnx 300 nm, e — 3,800 (etanol). NMR (60 MHz, CDC13): 3,58 (s, 2H, C2-H); -3,85 (s, 2H, oldallánc CH2); 4,75, 4,98 (ABq, J = 11Hz, 2H, észter); 5,00 (d, J=4Hz, 1H, C6-H); 5.73 (dd, J =4Hz, 8Hz, 1H,C7-J) Ő. 6 6. példa A nictil-70-acctamido-3-azido-3-ccfcm-4-karboxilát előállításához 0,784 g metii-70-acctíiinido-3 klór-3- ccfcm-4-karboxilát 40 ml dimetil-formamidban készült oldatát jeges fürdőben 5 °C iiőmérsékletürc hűtjük és 0,193 g nátrium-azidot adunk hozzá. A reakciókeveréket hidegen kevertetjük 45 percen át, majd etil-acetáttal egy választótölcsérbe visszük, hideg vízzel, sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 50,81 g 3-azldo-észtcr terméket kapunk, sáiga szilárd anyagként. IR (CHCI3): 2105 (azid, 1770 (0-laktám-karbonil) cm-1. NMR (CDCl.,. 60 MHz): 2,07 (s, 311, oldaltánc CH3); 3,58 (s, 311, észter Clln); 3,83 (s. 211, C2 II); 5.00 (d, J =41 íz. Hl, (Y-il); 5,75 (dd. J = 4ll, 8llz, 1H,C7-11) 5. 7. példa A 70-(2-t icnil-ncctnmldo)-3-azido-3-cefem-4-karbonsav előállításához 0.625 g p-nltro-bcnzll-70-(2- tienll-acctamido)-3-azldo-3-ccíem-4-karboxilát 24 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 10 ml hideg vízzel hígítjuk és jeges vízfürdőben lehűtjük. A lehűlt oldathoz két óra alatt adagokban 1,58 g cinkport és 0,1- 1N sósavat adunk olyan mennyiségben, hogy a kémhatást pH - 4,3 értéken tartsuk. A cink és a sav adagolása alatt a icakciókcvcrék hőmérsékletét 5 °C-on tartjuk. Mintán valamennyi cinket hozzáadtuk, n reakciókeverék kémhatását IN sósavval pH — 2,7-re állítjuk és leszűrjük. A szűrletet etil-acetáttal keverjük, és kétszer vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal ex ti áltáljuk. A vizes fázist elválasztjuk, ctil-ncctátot öntünk rá, IN hideg sósavval mcgsnvanyitjuk, a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 0,116 g kívánt terméket nyerve, fakósárga szilárd anyag formájában. A terméket dietiléterben digerdijuk, szűrjük és levegőn szárítjuk, 80 mg kívánt savat nyerves, sárga szilárd anyagként. 8. példa A p-nitro-benzil-70-(2-tienii-acetamido)-2-fenil-tiOT 3- amino-3-cefenv4-karboxilát előállításakor 0,657 g p-nilro-bcnzil-70(2-ticnil-acc(amido)-3-ozldo-3-ccfcm-4- kaibuxilát 33 ml 1,2-diklór-clánban készült oldalához 5 ekvivalens mennyiségű (0,74 g) tiofenolt adunk, és az oldatot visszafolyós hűtő alatt forraljuk 90 percen keresztül. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, és a bcpárlásl maradékként nyert reakcióterméket 8 g szilikagélen (Merck, toluolban) kroinatografáljuk 500 ml toluollal és 500 ml etll-ncetát/toluol 1:1 arányú elegyével eluálva. A kezdeti frakciók (23—26) a kiindulási anyag és a kívánt termék keverékét, a középső frakciók (31—36) 0,035 g kívánt terméket, mig a végső frakciók (45-59) 0,236 g 3-amino észtert tartalmaznak. l»-Nitio-bcnzil-70-(2-iicnll-acclaiiildo)-2-renll-tio-3-amÍMo-3-cclcin-4-kn!bo\ihit: IR (CHCI3): 1775 cm-1 (0-laktám karbonil); . NMR (60 MHz, CDC13): 3,8 (s, 2H, tiofenol H), 5,4 (m. 4H, Ce -H, C7-H és pNB); 6,4 (széles, NH2 protonok). p-Nitro-bcuzi]-70-(2-tienil-acetamldo)-3-aniino-3-cefem-4-karboxilát: Op.: 211-213 °C (metilén-klorldból, acetonból, hexánokból); MS: 475; ÍR (KBr): 1762 cm-1 (0-laktáni karbonilcsoport); UV (ciánul): Xmnx == 236 nm; e = 14,500 (tiofén); X|imx " 276 um; e — 19,00 (pNB + konjugált NH2); NMR (DMSO-d6): 3,08, 3,42 (ABq, J=llHz, 2H, C2—H); 3,76 (s, 2H, oldallánc CH2); 5,20 (m, 4H, Cí-H, C7-II és pNB); 7,6 (széles s, NH2) 6 lilcimmallzis: számított: C:50.62; 11:3,82; N: 11,81; 0:20,33%; mért: C: 50,86; 11:3,70, N: 11,91; 0:20,09%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
