191452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-azido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
A találmány szerinti vcgyüle lek antibaklcriális hatással is rendelkező intermedierek. A találmány tárgya eljárás új 3-azido-3-cefem-4- kiirbonsav-sznrmnzékok előállítására. Számos 3-as helyzetben szubsztituált ccfalosporin antibiotikum ismeretes. A 3-hidroxi- és 3-metoxi-3-cefem vegyületeket például Chauvette írja le a 3 917 587 és a 3 917 588 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban; a 3-halo-3-ccfcm vcgyülelcket Chauvette a 3 925 372 és a 3 962 277 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írja le; Spitzer a 3-szulfonil-oxi-3-ccfcm és a 3-szcknmino-3-ccíeiu vcgyülclckcl Ismerteti a 3 985 737, illetve a 4 013 651 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban; a 3-ccfem vegyületek 3-hctcrociklusos-tioszármazckal szerepelnek a 3 992 377 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Ugyancsak sok 3-as helyzetben szubsztituált mctil-3-eefcm vegyületet ismerünk. Ezek között szerepelnek a 3-azido-mctil szubsztituált ccfalosporinok a 3 274 186; 3 278 531; 3 360 515 és a 3 364 418 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A 3-azido-mctil-3-ccfem vegyületeket 3- amino-metil-3-cefem antibiotikumokká alakítják, és Ileymes és munkatársai ccfalosporin 8-iaktámokat állítanak elő a 3-amino-metil-3-cefem vcgy illetékből. A 4 297 488 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Christensen és munkatársai a 7-azido cefalosporinokat hasznos köztitermékeknek tartják. A találmányban szereplő új 3-azido ccfalosporinok hasznos köztitermékek és anlibakferiális vegyületek. Különösen vonatkozik ez a 7-amino- és a 7-acil-amino-3-azido-3-ccfem-4-karbonsavakra,azok észtereire, vagy sóira. A 3-azido-3-ccfcm vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a 3-halo-cefem vagy 3-alkiI-szulfoxi-3-ccfcrn észtereit alkálifém-aziddal rcagáltatjuk. A 3-azidoészter észtercsoportját lehasitvá megkapjuk a 3-azido-3-ecfcm-4-karbonsavnt. Ez utóbbit az ismert mórion sóvá - például nátrium- vagy káliumsóvá - alakíthatjuk, A 3-azido-3-cefem-származékok úgy szabad sav, mint só formájában gátolják az emberi és állati szervezetre nézve putogén mikroorganizmusok növekedését. A találmányban szereplő vegyületek ezenkívül hasznos köztitermékek az antibakteriális tulajdonsággal rendelkező 6-tia-1,3-diazabiciklo 15.2.0 J- nonének, 6-tia-l,4-diazabieiklo[5.2.0]nonének és 2-es helyzetben szubsztituált 3-amino-3-cefem-vcgyilletek előállításánál. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képlctü, ahol R jelentése licnil-accti!-. fcnoxi-aectil- vagy 1—4 széiiatomos alkanoilcsoport, és R' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkcnil-, fenil-(J —4 szénnlomosj-nlkil-, nitro-fcnil(1--4 szénatomos)-alkil-, difcnil-mctil-csoport vagy adott esetben egy, vagy több halogénatommal szubsztituált 1—4 széliatomos alkilcsoport, 3-ccfcm-3-azido-vcgyülctck előállítására, mely vegyit letek hasznos közlitcnuékck vagy antibnktcriálls hatóanyagok. Az (1) általános képletíi vegyület előállításakor egy (3) általános kcplctü - ahol Z'jelentése halogén1 2 atom vagy 1—4 szénatomos alkil—SO2—O- csoport és R és R1 jelentése az előzőekben tett meghatározásokkal azonos — vegyületet egy azidképző reagenssel icagállalimk, és kívánt esetben egy keletkezett — oz (1) általános képlett! vcgyülctről, ahol R* jelentése nem hidrogénatom, eltávolítjuk az észterező csoportokat. Az ,,1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen rnctil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil- és tcrc-butil csoportot értünk. A (3) általános képletű vegyületeknél a Z* halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. A 3-hnlogén-3-ccfcm- vagy 3-alki|-szul(onll-oxl-3-ccfcm-vcgyülelckel közömbös oldószerben alkálifém-aziddal, előnyösen nátrium-aziddnl rengáltatjuk. Az (1) általános képletei azidokat előállíthatjuk a 3-hnlogén-3-ccfemészl cinknek te ti 11 met il giinnldlnhim-nzlddal (TMGA) történő reakciója útján is A reakciót olyan közömbös oldószerben végezzük, melyben a kiindulási anyag és az azid legalább részben oldódik. A szervetlen azidok esetében alkalmas oldószer n dimetil-formamld, dimctil-acctamid és dinietil-szulfoxid. TMGA alkalmazása esetén más szerves oldószereket is használhatunk, például tctraliidrofuránl, acelonilrilt és metilén-kloridot. A reakciót víz — szerves oldószer kétfázisú heterogén rendszerben is lejátszhatjuk fázistranszfer anyagot, például egy tetraalkil-ammónium sót használva. A reakciót 0 °C és 45 °C, előnyösen 5 °C és 25 C közötti hőmérsékleten végezzük. A 7-acil-amino-3-azido-3-ccfcm-4-karbonsavak és sói emberi és állati szervezetre nézve kórokozó baktériumok növekedését gátolják. Az antibakteriális hatást in vitro vizsgálatokban tanulmányozzuk, melyekben a 3-azido szabad savak és^ sóik Itatását baktériumokkal szemben vizsgáljuk. így például a 7/3-(2-tienilacetamido)-3-azido-3-cefem-4-karbonsav gátolja az 1. táblázatban felsorolt különféle mikroorganizmusok növekedését. I. táblázat 2 A 7/3 (2 ticnll-acetamtdo)-3-azldo-3-cefem-4- karbonsav in vilio antibakteriális hatása (korong módszer) Vizsgálati mikroorganizmus Gátlási terület (mm)1 Staphylococcus aureus 30 Bacillus subtills 30 Bacillus stcarotliyermophilus 20 Micrococcus luteus 23 Proteus vulgaris 25 Salmonella galliuariim 19 Escherichia coli 21 Pseudomonas solanaccarum 29 *a koncentráció = 1 nig/ml. Ugyanezekben a vizsgálatokban, azonos koncentrációnál a vizsgált vegyület nem okozott kimutatható gátlást a Saccharomyces postorlanus, Candida albicans és Trichophyton mentagrophytes gombákkal, 1 45 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
