191406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-spiroxán-származékok és ezek analógjai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 406 2 és 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szó baj ő m érsekié t re hűtjük, majd a szilárd alkotórészeket leszívatjuk, és kloroformmal jól utánamossuk. A szűrletet bepároljuk, metilén-kloridban oldjuk és 10-szeres mennyiségű semleges alumínium-oxidon szűrjük. Az 5 oldószert lepároljuk, és Így kristályos 3/3,11/3-diacetoxiandroszt-5-én-17-on-t kapunk, mely metilénklorid-petroléter-elegybó'l történő egyszeri átkristályosítás után 177— 179 °C hőmérsékleten olvad. d) 7,5 g 3/3,1l(3-diacetoxi-androszt-5-én-17-on és 10 150 mg p-toluol-szulfonsav 450 ml benzollal és 7,5 ml etilén-glikollal készített elegyét 16 órán át vízleválasztó feltét alkalmazása mellett visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, és azonnal 225 ml jéghideg, telített nátrium-klorid-oldattal 15 mossuk. A szerves fázist vizsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, szárítás után az olajos 3(3,11(3- díacetoxi-17,17-etiléndioxi-androszt-5-én-t a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel. e) 2,35 g lítium-alumínium-hidrid 95 ml tetrahidro- 20 furánnal készített, kevert szuszpenziójához 5-10 °C belső hőmérsékleten 4,7 g 3(3,1 l(3-diacetoxi-17,17-etiléndioxi-androszt-5-én 140 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát csepegtetjük, 9 ml tetrahidro-furánnal utánamossuk, és az elegyet 12 órán át visszafolyatás közben 25 forraljuk. A reakcióelegyet ezután maximálisan 5 °C belső hőmérséklet mellett 9 ml tetrahidro-furán és 14 ml etil-acetát elegyének, majd 9 ml tetrahidro-furán és 14 ml víz elegyének hozzácsepegtetésével megbontjuk, és 70 g vízmentes nátrium-szulfát hozzáadása után még 30 30 percen át hűtés nélkül keverjük. A szilárd alkotórészeket szilikagél-rétegen át történő szűréssel, majd tetrahidro-furános utánmosással kiszűrjük, és a szűrletet vizsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf maradékot 50-szeres mennyiségű szilikagéllel 35 kromatografáljuk. Az elegyet metilénklorid-aceton 93 :7 eleggyel eluáljuk, majd az oldószert lepároljuk, és így egységes 17,17-etiléndioxi-androszt-5-én-3(3,ll(3-diol-t kapunk, mely metilénklorid-éter-elégyből egyszer átkristályosítva 123-125 °C hőmérsékleten olvad. 40 f) 16,8 g 17,17-etiléndioxi-androszt-5-én-3/3,Í 1/3-diol 102 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához 36,3 g piridin-hidrobromid-perbromidot adunk, és 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 26,9 g nátrium-jodidot adunk, további 30 percen át keverjük, 45 és egymás után 36,3 g nátrium-tioszulfát, 50,4 ml vízzel készített oldatával, majd 100 ml piridinnel elegyítjük, és további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízzel hígítjuk, és vizsugárszivattyúval létesített vákuumban körülbelül 45 °C hő- 50 mérsékleten bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és egymás után telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg, híg sósavval, jéghideg, híg nátrium-hidroxidoldattal, majd ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert 55 vizsugár-szivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk, és így amorf maradékként nyers 16a-bróm-17,17-etiléndioxi-androszt-5-én-3(3-l l(3-dioI-t kapunk. A kapott 13 g nyersterméket 143 ml dimetil-szulfo.xidbair oldjuk, 30 perc alatt 45 °C hőmérsékleten és keverés közben 7 g 60 kálium-terc-butoxid 13 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá, és 20 órán át 50 °C fürdőhőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, körülbelül 1300 ml telített ammónium-kloridoldattal hígítjuk és etilacetáttal felvesszük, a szerves 65 fázist háromszor telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vizsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk, és így amerf 17,17-etiléndioxi-androszta-5,15-dién-3/3,l 1/3-diol-t kapunk, melynek tisztasága alkalmas a további feldolgozásra g) 800 mg 17,17-etiléndioxi-androszta-5,15-dién-3(3.11(3- dio! 40 ml acetonnal készített oldatához 100 ml p-toluolszuifonsav 10 ml vízzel készített oldatából 4 ml-t adunk, és 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 40 ml vízzel hígítjuk, majd az acetont vizsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk, az olajos maradékot kloroformban felvesszük, és egyszer jéghideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk A szerves fázist lepároljuk, és így amorf 3(3.1 1(3- hid oxi-androszlu-5,16-dién-17-on-t kapunk, mely minden további tisztítás néikül alkalmas a következő lépésben történő felhasználásra. í) 64 ml dimetil-szulfoxidhoz nitrogén-atmoszférában 1,52 g 55-60 %-os ásványi olajos nátrium hidridszuszpenziót és 7,57 g trimetil-szulfoxóniuui-jodidot adr nk, és először 30 percen át szobahőmérsékleten, ma,d további 30 percen át 34—40 °C külső hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűfjük, majd 8 g 3(3,1 l(3-dihidroxi-androszta-5,15-dién- 17 on-t adunk hozzá és 26 ml dimetil-szulfoxiddal utánaöb’ítjük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 1 1 jéghideg, telített konyhasó-oldatra ön jük, kevés metil-alkohoilal és vízzel utánamossuk, majd híg sósavval megsavanyítjuk és 30 percen át keverjük . A kivált olajat etil-acetátban felvesszük, és a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg, híg nátriu n-hidroxid-oldattal, majd ismét telített nátriumklcrid-oldatta! mossuk. Szárítás után az oldószert vízsuf.ár-szivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott amorf 3(3,1 l(3-dihidroxi-15(3,16(3-metilénan lroszt-5-én-17-on-t további tisztítás nélkül a követke ’.ő acetilezési lépésben használjuk fel. i) 7,9 g 3(3,1 l(3-dihidroxi-15(3,16(3-metilén-androszt-5-<n-17-on 39,5 ml piridinnel és 39.5 ml ecetsavanhidriddc‘ készített oldatát 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 800 ml jeges vízzel hígítjuk, és 1 órás állás útin etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymás ut ín telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg, híg sósavvá , jéghideg, híg nátrium-hidroxid-oldattal és ismét teilte t nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vízsugársz vattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A nyers te méket 30-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografá juk, az elúciót metilénklorid-aceton 98:2 eleggyel végezve. így 3(3-acetoxi-l l(3-hidroxi-15(?,16(3-metilénardroszt-5-én-17-on-t kapunk, melyet metilénldoridétir-petroléter-elegyből egyszer átkristályosítva 209— 2 1 °C-on olvadó terméket kapunk. j) 1,75 g 3/3-acetoxi-l l(J-hidroxi-15(3,15|3-metilénaidroszt-5-én-17-on 10,5 ml dimetil-formamiddal és 3,5 ml gamma-kollidinnel készített oldatához 2,6 ml 5 súly %-os metán-szulfonsav-kloridos kén-dioxid-oldatot adunk, és az elegyet 20 percen át keveijük, melynek során a belső hőmérsékletet 45 °C-ra hagyjuk emelkedni. Az elegyet a kivált csapadékkal együtt 17,5 ml jeges vízre öntjük keverés közben, és további 10 percen át keverjük. A kivált olajat etil-acetátban felvesszük, és egymás után telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg, híg sósavval, jéghideg, híg nátrium-hidroxid-oldattal és iímét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldó
