191406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-spiroxán-származékok és ezek analógjai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 40 j 2 szer ledesztillálása után vékonyréteg-kromatográfiásan egységes 3/?-acetoxi-15/3,l 6/3-metilén-androszta-5,9(l 1)dión-17-on-t kapunk, melyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel. k) 5,2 g 3/3-acetoxi-15/3,16/3-metilén-androszta-5,9- (1 l)-dién-17-on 127,5 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához jeges vízzel történő hűtés közben 1,78 g lítium-huzalt adunk (körülbelül 5 min hosszúságú darabokban), majd 10 percen át 12,75 ml /3-klór-propionaldehid ciklusos etilén-acetáljának 12,75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és ezt követően 1 órán át jéggel történő hűtés közben és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 330 ml etil-acetátot adunk és 45 percen át keverjük, további ctil-acclátlal hígítjuk, egymás után telített nátrium-klorid-oldaltal, jéghideg, híg sósavval, jéghideg, híg nátrium-hidroxid-oldattal és ismét telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az olajos, nyers terméket toluol-etilacetát 90 :10 elegyben oldjuk, és 10-szeres mennyiségű szilikagélen szűrjük. A szűrletből az oldószer lepárlása után 4,84 g amorf anyagot kapunk. Ezt 363 ml kloroformban oldjuk, 242 g savas alumíniumoxiddal (1 aktivitás-fokozat) elegyítjük és 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd további 363 ml kloroformot adunk hozzá, további 5 percen át keverjük, majd lehűtjük. Az elegyet szilikagélen át leszívatjuk, a szüredéket kloroformmal utánamossuk és a szűrletet vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott 4 g nyers 21-karbaldehidet 20 ml metilénkloridban és 80 ml acetonban oldjuk, 5 °C hőmérsékleten 5 percen át 8 ml 8 n króm-{VI)-kénsav-oldatot adunk hozzá és 45 percen át jéggel történő hűtés közben keverjük. Az elegyet 80 ml jéghideg vízzel hűtjük, 10 percen át hűtés nélkül keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist jéghideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban lepároljuk, és így kristályos nyersterméket kapunk, melyet metilénkloridos oldatként ötszörös mennyiségű semleges alumínium-oxidon szűrünk. Az oldószert a főfrakciókból ledesztillálva kristályos anyagot kapunk, mely mctilénklorid-éter-elégyből egyszer átkristályosítva 241—243 °C olvadáspontú 3/3-acetoxi-15/3,16/3-metiIén-20-spiroxa-5,9- (1 l)-dién-21 -on-t eredményez. l) 1,9 g 3/3-acetoxi-15/?,16/3-metilén-spiroxa-5,9(l 1)dién-21-on 26,6 ml kloroformmal és 190 ml metíí-alkohollal készített szuszpenziójához 19 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 190 ml vízzel hígítjuk, majd kloroformmal és utána kloroform-metanol (90:10) eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, és a kristályos nyers terméket egyszer metilcnklorid-étcr-petroléter-elegyből átkristályosítjuk. Így 3/3-hidroxi-l5/3,16/3- metilén-20-spíroxa-5,9(l l)-dién-21-on-t kapunk, melynek olvadáspontja: 244—246 °C. m) 400 mg 3/3-hidroxi-15/3,16/3-metilén-20-spiroxa- 5,9(1 l)-dicn-21-on 20 ml toluoüal és 3 ml ciklohexanonnal készített oldatából atmoszférikus nyomáson 4 ml oldószert ledesztillálunk. Az oldatot körülbelül 80 °C belső hőmérsékletre hűtjük le, majd 480 mg alumíniumizopropilátot adunk hozzá, és 2 órán át visszafolyatás közben keverjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 0,4 ml ecetsav, 0,8 ml toluollal készített oldatát adjuk 10 hozzá, és négyszer 5-5 ml vízzel vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot kloroformban felvesszük, egymás után jéghideg, lúg sósavval, vízzel, jéghideg nátrium-hidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf, nyers terméket 50-szeres mennyiségű szilikagélben kromatografáljuk, és metilénklorid-aceton 98:2 eleggyel kromatografáljuk. A kapott 15/3,16/3-metUén- 20-spiroxa-4,9(l ! )-dién-3,21-dion olvadáspontja metilénklorid-éter-petroléterből történő egyszeri átkristályosítás után 172-Í74aC. n) 3,27 g 15ß 1 6/3-me tilén-20-spiroxaA,9( 11 )-dién-3,21-dion 16,35 ml dioxánnal és 6,54 ml ortohangyasav-trimctil észterre? készített oldatához 900 mg p-toluolszullonsav 10 ml dioxánnal és 2 ml etil-alkohollal készített oldatából 0,654 ml ? adunk, majd az elegyet 4 órán át szobahőmétsékleten keverjük, keverés közben 430 ml jéghideg, 0,2 n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és 15 percen át intenzíven keverjük. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és a szüredéket a szűrőn szárítjuk. A kapott nyers 3-etoxi-15/3,16/3-metilén-20-spiroxa-3,5,9- ( 1 l)-trién-2í -on-t 105 ml acetonban oldjuk, és egymás után 1,13 g nátrium-acetát (Órihidrát) 8,84 ml vízzel készített oldatával, majd - 5 C hőmérsékletre történő hűtés közben 1,55 g N-bróm-acetamid és 1,13 ml ecetsav elegyével kezeljük. Az elegyet ezután 30 percen át körülbelül -3 °C belső hőmérsékleten, majd további 15 percen át hűtés nélkül kevcijük, egymás után 0,88 g kálium-jodid, 17,7 ml vízzel készített oldatát és 5,58 g nátrium-tioszulfát 17,7 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, további 5 percen át keveijük, majd 88 ml vízzel hígítjuk, Az elegyet kloroformmal extraháljuk, és a szerves fázist telített, jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a kapott amorf maradékot 78 ml dimetil-formamidban oldjuk, 3,89 g lítium-karbonátot és 3,89 g lítium-bromidot adunk hozzá, és 3 órán át 100 C hőmérsékleten keveijük. A lehűtött elegyet keverés közben 750 ml jeges vízre öntjük, és a csapadékot leszívatjuk, és vízzel mossuk. A szüredéket kloroformban oldjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradék metilén-kloridos oldatát semleges alumíniutn-oxiddal (II aktivitás) szűrjük, és metilén-kloriddal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, és a kívánt 15/3,16/3-metilén-20- spiroxa-4,6,9(l l)-trién-3,21-dion-t amorf formában, éter hozzáadásával kicsapjuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiásan egységes, és alkalmas a további feldolgozásra. 8. példa 2,0 g 9a,1 la-epoxi-6/3,7/3-mcti]én-20-spirox-4-én-3,21- dion, 40 ml metil-alkohol és 2,45 ml 2 n vizes káliumhidroxid-oldat elegyét 16 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldatot vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, és abszolút etil-alkohollal háromszor bepároljuk, és így a maradék víztől mentesítjük. A maradékot forró metanolban oldjuk és etil-acetáttal kristályos alakban kicsapjuk. A kapott kálium-9a, 1 laepoxi-17(3- hidroxi - 6/3,7/3 - metilén -3-oxo-l 7a-pregn-4-én- 21-karboxilátot nagyvákuumban, 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 82%. 5 10 15 20 25 30 35 40 15 50 55 60 65
