191406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-spiroxán-származékok és ezek analógjai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 406 n £A (III) általános képletű kiindulási anyagok, amennyiben nem ismertek, önmagukban ismert szteroidkémiai eljárásokkal állíthatók elő, például az a) és/vagy c)— d) eljárásoknál leírt módszerekkel, vagy az utólagos lépéseket alkalmazva, illetve azok célszerű kombinációjával, így például egy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot, ahol Z1 oxocsoport és Y1, Y2 és Z2 egyaránt hidroxilcsoport (ahol ez utóbbi csoport jelentése egy további hidrogénatom is), úgy állíthatunk elő, hogy egy megfelelő 17-oxo-vegyüíetet a 3-oxo-csoport átmeneti védése mellett egy (VIII) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk, ahol Met alkálifématom vagy egy megfelelő Grignard-reagens halogén-magnéziumcsoportja. és az Rn csoportok rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek, vagy együttesen CII2-CIIj vagy trimctilén-csoportot alkotnak, reagáltatunk, majd az oxo-védőcsoportokat lehasítjuk. A kapott termék több tautomer keveréke, amelyek egy része hidratizált formában van jelen. Ezek az A, B és C részképlettel jellemezhetők, az oxidáció során azonban egységes terméket kapunk. Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol Z1 hidroxilcsoportot és hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő 3-oxo-vegyületet szokásos redukálószerrel reagáltatunk. A II, III, VI és VII képletű köztitermékek a megfelelő vegyületekből — melyeknél a karbonilcsoport —CH = CH - vagy —C = C— csoporthoz kapcsolódik - a kettős-, illetve hármaskötések telítésével is előállíthatok. Az eljárást ugyancsak önmagában ismert módszerekkel végezzük, szokásos hidrogénezőszerek alkalmazásával, és a katalitikus hidrogénezés általánosan ismert körülményei között. így hidrogéngázzal dolgozunk, normál vagy emelt nyomáson, heterogén vagy homogén katalízis mellett. Katalizátorok elsősorban a finoman eloszlatott fémek, például a Raney-fémek, például Raney-nikkel vagy nemesfémek, például palládium, platina vagy ródium, melyeket adott esetben egy hordozón, például kalcium-karbonáton vagy báriumszulfáton oszlatunk el. A homogén katalízis során előnyösen komplex ródium-vegyöleteket, például trisz-(trifcnil-roszfin)-ródhim(I) kloridot alkalmazunk. A reakciókörülményeit úgy választják meg, hogy az 1,2- és/vagy 3,4-kettőskötés ne redukálódjon. A megfelelő telítetlen kiindulási anyagokat, amennyiben azok ismertek, a szteroidkémiában önmagában ismert analóg eljárásokkal állítjuk elő, például az említett eljárások szerint, vagy azok célszerű kombinációjával. így például egy telítetlen kiindulási anyagot, ahol —C = C— csoport az oldalláncban van, úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő 17-oxo-vegyüleíet egy etinii-fémorganikus vegyülettel, főleg etinil-alkálifém-vegyülettel, például nátrium- vagy kálium-acetiliddel vagy főleg lítium-acetiliddel reagáltatunk. Ez utóbbi eset különösen előnyös, amennyiben a lítium-acetilidet etilén-diaminnal alkotott komplexeként használjuk. A bevitt etinil-csoportot egy második lépésben karboxilezhetjük, melynek során a láncvégi hidrogénatomot Grignard-reagenssel kezelve, majd a kapott omega-magnézium-halogenidet széndioxiddal reagáltatva a hidrogénatomot karboxilcsoporttal cseréljük ki. Ennél a reakciónál általában a 3-oxo-csoportot szokásos módon védjük. Ugyancsak alkalmazhatjuk a propionsav egy megfelelő szerves féin-származékát is. A c) eljárást önmagában ismert módon végezzük. Általában a megfelelő (VI) általános képletű savnak a 4 kívánt (I) általános képletű észterré történő átalakítását bármely hagyományos észterező eljárással végezhetjük, például egy megfelelő rövidszénláncú alkohollal vagy annak reakcióképes származékával kezelve, adott esetben katalizátor, főleg savas katalizátorok, és/vagy vízelvonó szerek, például egy szimmetrikusan szubsztituált karbodiiinid, például főleg N,N-dicikIohexil-karbodiimid jelenlétében történő kezeléssel. Savas katalizátor mindenekelőtt valamely erős szervetlen sav, például kénsav, foszforsav és perklórsav, valamint a szerves szül fensavak, például metán-, benzol- vagy p-toluol-szulfonsav; a megfelelő alkoholt fölöslegben alkalmazzuk, általában egyidejűleg oldószerként is. Végezhetjük a reakciót egy diazo-alkánnaí, mindenekelőtt diazo-metánnal, önmagában ismert módon végzett észtetezéssei, vagy először a szabad savat reakcióképcs származékává, például kloriddá vagy anbidriddé, például trifluor-ecetsavval alkotott vegyes anbidriddé alakítjuk, és ezt reagáitatjuk a megfelelő rövidszerii.'ncú alkohollal. A (VI) általános képletű kiindulási anyagok, amennyiben nem ismertek, önmagukban ismert analóg eljárásokkal állíthatók elő, például egy megfelelő 3-oxo-4,6-dicn-vegyület 6,7-kettőskötésre hidrogén-cianidot addícionálva (lásd az alábbiakat), majd a cianocsopoi ínak önmagában ismert módszerekkel karboxilcsoporítá történő átalakításával (például hidrolízissel vagy formilcsoporttá redukálva, majd ezt követően oxidációval). A d) eljárást önmagában ismert módon, a metiléncsoportnak kettőskötésre történő addíciójára általánosan alkalmazott analóg eljárásokkal végezhetjük. Az addíciót előnyösen például úgy végezhetjük, hogy egy (VII) általános képletű 6,7-dehidro-vegyületet dimetiloxo-szulfónium-metiliddel reagáltatunk. Ennek az eljárásnak az a jelentős előnye, hogy igen nagy a sztereospecifitása, és túlnyomórészt olyan 6,7-metilén-vegyületeket szolgáltat, melyek métiléncsoportja a-konfigurációjú. A reakciót például előnyösen úgy végezzük, hogy inert gázban, például nitrogén-atmoszférában és levegőnedvesség kizárása közben ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót trimetil-szulfoxónium-jodidda! elegyítünk, majd dimetilszulfoxidot adunk az elegyhez, melynek során dimcliloxo-sztilfónium-metilid képződik. Ehhez az in situ előállított reagenshez adjuk a 6,7-telítetlen szteroid kiindulási anyagot 1:1 és 5 :1 reagens-szteroid mólarányban. A reakciót körülbelül szobahőmérsékleten végezzük, majd a reakcióelcgyet vízzel kezeljük, és a szteroidot ismert módszerekkel izoláljuk. Olyan végtermékek esetén, melyek alkáliákra érzékeny csoportokat, például lakton- vagy észtercsoportokat tartalmaznak, a reakcióelegy megbontását célszerűen úgy kell végezni, hogy a pH lehetőleg semleges, vagy enyhén savas tartományban maradjon. Ugyancsak alkalmas ez a módszer metiléncsoport bevitelére különböző közbenső termékekbe, a (11), (111) és (VI) általános képletű kiindulási anyagok előállítása során. Az alkalmazott (VII) általános képletű kiindulás- anyagok, amennyiben nem ismertek, önmagukban ismert analóg eljárásokkal előállíthatok, például a megfelelő 11a- vagy 110-hidroxil-vegyületekből, víz leliasításával, vagy a megfelelő 6,7-tclitett közbenső termékek dehidrogcnezéscvel. Az adott esetben elvégezhető végtermék-végtermékátalakítás során az 1,2-telített vegyületeket a megfelelő 1,2-dehidro-származékokká dehidrálhatjuk, önmagában ismert módszerekkel. Ilyen célokra alkalmazhatunk dehidrogénező biológiai eljárásokat, például a dehidro-5 10 15 20 25 3C 35 4C 45 50 55 60 65
